目的  探究血府逐瘀汤对晚期宫颈癌化疗患者的临床疗效和安全性。

方 法  纳入2019年1月至2021年1月于长治市潞州区人民医院诊治，拟行TP方案（紫杉醇＋顺铂）化疗的晚期宫颈癌患者。根据随机数字表法，将晚期宫颈癌患者分为对照组（给予TP方案治疗）和试验组（给予TP方案联合血府逐瘀汤治疗）。观察并比较两组患者血清肿瘤标志物水平（癌胚抗原、鳞状细胞癌抗原和糖类抗原125）、中医证候积分和临床疗效（客观反应率、疾病控制率和总生存期）。根据不良事件通用术语标准（CTCAE 4.03）评估药品不良反应发生情况。

结果  研究共纳入92例晚期宫颈癌患者，每组各46例。治疗前，对照组和试验组晚期宫颈癌患者血清肿瘤标志物水平和中医证候积分差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组和对照组血清肿瘤标志物水平和中医证候积分均较治疗前显著下降（P＜0.05），且试验组的血清肿瘤标志物水平和中医证候积分均显著低于对照组（P＜0.05）。在临床疗效方面，试验组和对照组的客观反应率差异无统计学意义（P＞0.05），而试验组疾病控制率和中位总生存期显著高于对照组（P＜0.05）。在安全性方面，未观察到致命不良事件，大多数不良事件轻微且可控。此外，试验组和对照组恶心呕吐、贫血、血小板下降和肾功能损伤发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），而试验组白细胞减少和肝功能损伤发生率显著低于对照组（P＜0.05）。

结论  血府逐瘀汤可显著提高晚期宫颈癌化疗患者疗效，降低血清肿瘤标志物表达水平，改善中医证候积分，提高疾病控制率，延长总生存期，且安全性较高。

宫颈癌（cervival carcinoma, CC）是临床常见的妇科恶性肿瘤，其发病率仅次于乳腺癌。据最新资料表明，我国CC发病率和死亡率分别占据全球CC发病率和死亡率的12%和11%，且呈现出逐年上升的趋势[1]。早期CC往往不具备典型的症状和体征，确诊后的CC大多均为晚期，预后极差，严重威胁患者的身体健康，给社会和家庭带来严重的经济负担[2]。紫杉醇和铂类是晚期CC患者的一线化疗方案。然而，由于不良反应及疗效欠佳往往需联合其他药物以提高疗效并降低不良反应 [3]。因此，寻找积极有效的辅助治疗方案成为晚期CC患者的首要治疗目标。中医学者认为，宫颈癌属中医“瘕聚”的范畴，多由情志内伤、早婚多产、房劳过度、不洁房事等因素所致，治疗应以调节肝脾、祛湿化瘀、滋阴补血为主，中药血府逐瘀汤（Xuefu Zhuyu decoction, XZD）通过桃仁、红花、牛膝以及当归等药物成分，可起到良好的破血行滞、活血通经、养血益阴等作用，被广泛用于妇科疾病治疗中[4-6]。金星宇等[7]证明，XZD辅助紫杉醇+奈达铂化疗方案可改善CC患者的临床症状，降低药品不良反应。目前，临床上尚无研究将XZD应用于晚期CC化疗患者，为寻找更好的CC辅助治疗方案，本研究旨在评估XZD辅助TP方案对晚期CC患者临床疗效和安全性，以期为晚期CC患者化疗的辅助用药提供新的循证依 据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究前瞻性招募2019年1月至2021年1月在长治市潞州区人民医院诊治的晚期CC患者，根据随机数字表法，将患者分为对照组和试验组。本研究经长治市潞州区人民医院医学伦理委员会批准（审批号：ZZRH2018078），所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①年龄≥18周岁；②首次经病理学诊断为晚期（IVB期）宫颈癌；③符合中医气滞血瘀证诊断标准[8]；④自愿签署同意书。

1.2.2 排除标准

①精神疾病或依从性差，无法配合治疗；②合并其他恶性肿瘤者；③合并严重肝、肾、心功能障碍者；④处于妊娠期；⑤接受治疗方案以外的抗肿瘤或中药治疗；⑥对治疗方案过敏或禁忌症者。

1.3 治疗方案

对照组患者采用TP方案：顺铂 75 mg·m^{- 2}，ivd，q3w；紫杉醇 135 mg·cm^-2，ivd，q3w，上述药物均直至疾病进展、无法忍受的毒性或死亡。试验组患者在对照组基础上联合XZD治疗：红花9 g、当归9 g、牛膝9 g、桃仁10 g、川芎5 g、桔梗5 g、赤芍6 g、枳壳6 g、甘草6 g、柴胡3 g，将上述草药用冷水浸泡30 min后水煎2次，取汁300 mL，分早晚2次温服，1剂/d，连续使用6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 血清肿瘤标志物水平和中医证候积分

治疗前和治疗6个月后，分别采集患者的晨起空腹静脉血3 mL，采用大龙兴创实验仪器（北京）股份公司提供的D1524R型高速冷冻微量台式离心机，1 205×g离心10 min，取上清液存于-80°冰箱中，采用酶联免疫法检测两组的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA, 批号：20230403）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCCA, 批号：20230615）和糖类抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125, 批号：20230513）水平，试剂均购自郑州安图生物工程股份有限公司，操作严格按照说明书进行。

采用2002 年《中药新药临床研究指导原则》[8]对两组治疗前后的中医证候积分进行评估，评分根据宫颈癌的特点进行，以0，1，2，3分分别表示症状的无、轻、中、重4个级别，分数越高表示临床症状越严重。

1.4.2 随访和疗效评估

短期疗效：每6周（2个周期）进行一次妇科检查和盆腔CT/MRI检查。根据实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors, RECIST）评估短期疗效，包括完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）、稳定（stable disease, SD）和疾病进展（progressive disease, PD）。计算客观缓解率（objective response rate, ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR），公式分别为ORR（%）=（CR+PR）/总人数×100%，DCR（%）=（CR+PR+SD）/总人数×100%。

长期疗效：每3个月（12周）进行一次妇科检查、宫颈/阴道细胞学检查、血常规、生化检查、肿瘤标记物[SCCA、CEA和CA125]、胸部CT、全腹部CT/MRI、骨扫描等。总生存期（overall survival, OS）定义为从治疗开始到因任何原因死亡的时间或最后一次随访时的生存时间。删失定义为某次随访时间未到达随访终点或在随访过程中失访。末次随访时间截止至2023年1月1日。

1.4.3 安全性评估

根据不良事件通用术语标准（CTCAE 4.03）评估药品不良反应发生情况。

1.5 统计分析

采用SPSS 26.0进行数据处理和数据分析。若计量资料符合正态分布，以x±s表示，组间比较采用t检验；若不符合正态分布，以M（P₂₅, P₇₅）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher's 精确检验（病理分型和肿瘤直径）。生存分析采用Kaplan-Meier分析（Log-rank检验）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入92例晚期CC患者，试验组和对照组各46例。试验组和对照组在年龄、体重指数、病理类型和肿瘤直径之间差异无统计学意义（P＞0.05）。具体结果见表1。

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  表格1 两组晚期CC患者一般资料

  Table 1.The general information in patients with advanced CC between two groups

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2.2 血清肿瘤标志物水平和中医证候积分

治疗前，对照组和试验组晚期CC患者在血清CEA浓度、血清CA125浓度、血清SCCA浓度和中医证候积分上差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组和对照组晚期CC患者血清CEA浓度、血清CA125浓度、血清SCCA浓度和中医证候积分均较治疗前显著下降（P＜0.05）。此外，治疗后试验组晚期CC患者血清CEA浓度、血清CA125浓度、血清SCCA浓度和中医证候积分均显著低于对照组（P＜0.05）。具体结果见表2。

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  表格2 两组晚期CC患者血清肿瘤标志物和中医证候积分变化情况 (x±s)

  Table 2.Changes in serum tumor markers and traditional Chinese medicine syndrome scores in advanced CC patients between two groups (x±s)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05

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2.3 临床疗效

2.3.1 短期疗效

治疗后，试验组和对照组组在ORR上差异无统计学意义（P＞0.05），而试验组DCR显著高于对照组（P＜0.05）。具体结果见表3。

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  表格3 两组晚期CC患者短期疗效比较 [n(%)]

  Table 3.Short term efficacy comparison in advanced CC patients between two groups [n(%)]

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2.3.2 长期疗效

截至随访日期，无患者失访。试验组晚期CC患者死亡27人，而对照组晚期CC患者死亡37人。Kaplan-Meier分析结果表明，试验组晚期CC患者中位OS（17.11个月）明显高于对照组晚期CC患者中位OS（11.20个月），差异有统计学意义（P＜0.05）。具体见图1。

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  图1 两组晚期CC患者生存率比较

  Figure 1.Comparison of overall survival rates in advanced CC patients between two groups

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2.4 安全性评估

本研究共对92例晚期CC患者进行药品不良反应评估。本研究未观察到致命的不良事件，大多数不良事件轻微且可控。由表4可知，试验组最常见的不良反应为恶心呕吐，而对照组最常见的不良反应为白细胞减少。此外，试验组和对照组在恶心呕吐、贫血、血小板下降和肾功能损伤发生率上差异无统计学意义（P＞0.05）；而试验组白细胞减少发生率和肝功能损伤发生率显著低于对照组（P＜0.05）。上述结果表明XZD可降低药品不良反应的发生率。

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  表格4 两组晚期CC患者药品不良反应比较 [n(%)]

  Table 4.Comparison of adverse drug reactions in advanced CC patients between two groups [n(%)]

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3 讨论

CC是女性常见的恶性肿瘤。紫杉醇和铂类是晚期CC患者的一线化疗方案[9]。然而，由于不良反应和耐药性问题，往往需要联合用药，以改善患者的长期预后。祖国医学认为，在宫颈癌的防治中，应以活血化瘀和行气止痛为主，通过辩证论治增强抗肿瘤疗效[10-11]。此外，现代研究表明，中药辅助治疗可提升CC化疗患者疗效和降低药品不良反应发生率[6]。因此，本研究拟通过前瞻性研究探讨中药方剂XZD对晚期CC化疗患者的临床疗效和安全性。

XZD由红花、当归、牛膝、桃仁、川芎、桔梗、赤芍、枳壳、甘草、柴胡组成。桃仁和川牛膝行血补气、强筋健骨、活血化瘀；桔梗祛痰宣肺；当归益气固元；乳香活血止痛；川芎行气祛瘀，通气止痛；枳壳、赤芍破气消积、清热凉血；甘草调和药性；诸药联用，共奏行气止痛、活血化瘀之功效，减少宫颈癌化疗的药品不良反应，促进宫颈癌患者长期预后[7]。本研究结果显示，治疗后，试验组和对照组晚期CC患者血清CEA、CA125和SCCA表达水平明显下降，且试验组下降程度较对照组明显，提示XZD辅助TP方案可增加晚期CC患者的治疗效果，有效降低血清肿瘤标志物表达水平，与Liu等[11]研究结论一致。化疗使局部肿瘤细胞坏死，改善临床症状，延长患者生存期，但部分患者的中医症候仍未得到显著改善，在化疗的基础上增加中药辅助治疗可有效解决上述问题[12]。此外，本研究结果也表明，治疗后，两组晚期CC患者中医证候积分较前明显下降，且试验组中医证候积分显著低于对照组，该结果与既往研究一致[7-14]。

在临床疗效方面，试验组和对照组在ORR上无显著差异，而XZD辅助TP方案可显著改善晚期CC化疗患者DCR，该研究与既往研究[7]不一致。金星宇等[7]研究表明，XZD组辅助紫杉醇+奈达铂方案可降低宫颈癌患者的ORR和DCR。不同的研究结论可能是由于混杂因素造成的，如研究纳入人群不同等。在金星宇等[7]的研究中，CC患者主要为I~III期，晚期患者占比较少，而本研究仅纳入IVB期CC患者。此外，Kaplan-Meier分析表明，试验组晚期CC患者中位OS（17.11个月）明显高于对照组晚期CC患者中位OS（11.20个月）。目前，尚无研究探讨XZD对晚期CC患者长期预后的影响，本研究为首次报道。在药品不良反应方面，试验组白细胞减少和肝功能损伤的发生率显著低于对照组，而两组在其他不良反应未见明显差异，该结果与既往研究几乎一致，即中医药可有效提高恶性肿瘤化疗后的白细胞数目[7-14]。此外，虽两组血小板下降发生率在数值上差距较大，但并未见明显统计学差异，与既往研究[15]一致，即XZD可有效促进血小板恢复。上述结果提示，XZD可有效降低化疗所致的白细胞减少和肝功能损伤，具有较高的安全性。

综上所述，XZD辅助TP方案可显著提高晚期CC患者疗效，降低血清肿瘤标志物表达水平，改善中医证候积分，提高DCR，延长OS，且安全性较高。然而，本研究具有一定的局限性，样本量小，且为单中心研究，有待后续扩大样本量进行多中心的研究，以证实本研究的可靠性。

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