目的  基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，挖掘药物相关锥体外系症状（EPS）的风险信号，为临床安全用药提供参考。

方法  采用4 种不成比例分析法评估2004年第1季度至2025年第1季度FAERS数据库中药物与EPS的关联。分析EPS的临床结局、发病时间及相关风险因素。

结果  共收集到24 026例EPS病例及识别出508种疑似药物，分析得到36种药物相关EPS阳性风险信号，涉及抗精神病药、抗抑郁药等。具备完整临床结局信息的18 799份报告中，发现EPS临床结局呈现高致残率、高住院率的特点。具备完整发病时间信息的1 676份报告中，发现药物相关EPS的中位发病时间为9 d（0~93 d），约64.38%的EPS发生于药物使用后28 d内。多因素Logistic回归分析结果显示，男性、≥64岁年龄组及包括甲氧氯普胺在内的23种药物是药物相关EPS的风险因素。

结论  识别具有高EPS风险、高致残及高住院率的药物，可作为重要的临床警示。这可助医生在管理相关风险时，优先为高风险人群选择更为安全的替代药物，降低EPS发生风险，保障患者的用药整体安全性。

药物相关锥体外系症状（extrapyramidal symptoms，EPS）是一类由药物引起中枢神经系统锥体外系功能紊乱的运动障碍综合征，其表现为静坐不能、肌张力异常、迟发性运动障碍等[1]。研究表明，这类症状不仅严重影响患者生活质量及治疗依从性，甚至可造成不可逆神经功能损害[2-3]。此外，药物相关EPS的临床结局较差，可导致残疾、窒息或死亡。因此，早期识别EPS并规避相关风险药物显得尤为重要。尽管抗精神药物与EPS的关联性已被广泛报道，但在真实世界中仍缺乏与EPS相关药物的完整信息[4]。近年来，美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS）作为全球最大的药物不良反应数据库之一，其包含的真实世界数据可为系统评估药物与EPS的关联提供宝贵资源。本研究旨在基于FAERS数据挖掘与EPS显著相关的药物警戒信号，分析EPS的临床结局严重性及时间分布特征，并明确相关风险因素，以期为临床监测高风险药物、优化用药方案提供参考，从而降低药物相关EPS的发生风险。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究从FAERS数据库下载2004年第1季度至2025年第1季度的不良事件（adverse event，AE）报告文件，并根据FDA的去重建议对数据进行清洗。即当病例标识符（caseid）相同时，会选择FDA接收日期（fda_dt）最新的数据。当caseid和fda_dt相同时，选择更高的主标识符（primaryid）的数据。最终获得18 937 868例AE报告进行后续分析。

使用《国际医学用语词典》27.0版首选术语（preferred term，PT）对AE进行编码，EPS的PT字段为“extrapyramidal disorder”。与EPS 相关的药物被分类为不同药物角色（主要怀疑药物、次要怀疑药物、合并药物、相互作用），本研究仅纳入药物角色为“主要怀疑药物”的报告。

1.2 信号挖掘

采用基于四格表的不成比例分析法[5]中报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）、比例报告比值比法（proportional reporting ratios，PRR）、多重伽马-泊松收缩估计法（multi-item gamma Poisson shrinker，MGPS）和贝叶斯置信传播神经网络法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）来量化药物与EPS的相关性。详细计算方法见表1和表2。为保证风险信号的稳健性，本研究定义当风险信号同时满足4种方法时才生成1个阳性风险信号。本研究对药物相关EPS报告的临床特征进行描述性分析。为深入分析临床结局与发病时间，仅纳入信息无误且完整的报告。严重不良结局包括死亡，危及生命，住院和残疾其中，“残疾”结局参照FDA对严重不良结局的定义，指导致持续性或显著性的残疾/功能丧失，具体操作为将报告者在严重性结局字段中选择的“disability”视为发生残疾结局[6]。

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  表格1 不成比例分析法四联表

  Table 1.Quadruple table for disproportionate analysis method

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  表格2 4种不成比例分析法的计算公式及阈值

  Table 2.Formulas and thresholds for four disproportionate analysis methods

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1.3 统计学分析

基于四联表进行卡方检验计算P值，再采用Bonferroni校正法来控制假阳性的发生，调整后P值为Bonferroni校正后P值。在风险因素分析方面，首先提取包含完整人口学信息（如性别、年龄）的FAERS报告，并排除年龄≤0岁或＞120岁的异常记录。随后，对报告例数≥20例的阳性怀疑药物进行单因素回归分析，将P＜0.05的变量全部纳入多因素Logistic回归模型（强制进入法），以识别与EPS相关的独立风险因素。所有数据分析均使用R（4.3.2）和Microsoft Excel完成。

2 结果

2.1 一般情况

共收集到药物相关EPS报告24 026例，年龄中位数为45（26~64）岁。女性（53.80%）占比高于男性（37.17%），年龄组18~65岁（20.32%）占比最高，其次是＞65岁（8.48%）组。在过去二十多年中，EPS报告例数显著增加，2011年到达顶峰，此后维持每年500例以上的报告数。患者发生EPS 相关AE预后结局以残疾为主（31.49%），其中63.70%被归类为严重不良结局。具体见表3。

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  表格3 药物相关EPS AE报告的基本情况 [n（%）]

  Table 3.Basic information on AE reports drug-related EPS [n (%)]

  注：#表示严重不良结局的类别。

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2.2 AE相关药物的信号检测

本研究共确定与EPS AE相关的508种主要怀疑药物，其中有36种药物呈现阳性信号，主要为抗精神药、抗抑郁药、抗焦虑药和抗组胺药等，有7种阳性怀疑药物在其说明书中未提及EPS风险。表4为上报数排名前20的可疑药物，上报数排名前3的药物为甲氧氯普胺、利培酮和阿立哌唑。根据ROR信号值排名，表5为信号强度排名前20的可疑药物信号值，排名前3的药物为甲氧氯普胺、硫乙拉嗪、氟哌啶醇。

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  表格4 上报数排名前20的可疑药物的信号值

  Table 4.The signal values of the top 20 frequently reported suspected drugs

  注：#代表于药物说明书中有记录EPS相关AE。

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  表格5 信号强度排名前20的可疑药物的信号值

  Table 5.The signal values of the top 20 suspected drugs ranked by signal strength

  注：#代表于药物说明书中有记录EPS相关AE，信号强度以ROR值为参考。

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2.3 药物相关EPS的患者结局

本研究将36种阳性怀疑药物相关的EPS进行临床结局分析，获得18 799份完整信息报告。约72.48%的病例被归类为严重不良结局，其中残疾占比最多（n=7 472，39.75%），其次是住院（n=5 202，27.67%）。此外，进一步分析完整报告数超过20例的阳性怀疑药物相关EPS临床结局，具体见表6。

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  表格6 报告数＞20例的药物相关EPS临床结局及占比

  Table 6.Clinical outcomes and proportion of drug-related EPS with reported cases exceeding 20

  注：“—”为无相关数据；严重性字段勾选“Disability”的病例视为发生残疾结局；“残疾率”指在具有明确结局信息的AE报告中，被标记为“Disability”的报告所占比例。

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2.4 发病时间分析

研究共获得36种具有EPS信号的阳性怀疑药物的完整发病时间报告1 676份，发病时间中位数（四分位数范围）为9 d（0~93 d）。64.38%的EPS病例发生于药物使用后28 d内。中位发病时间最长的是甲氧氯普胺，最短的是米氮平，具体见表7。

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  表格7 药物相关EPS报告例数≥20的病例的中位发病时间

  Table 7.Median time to onset for cases with ≥20 drug-related EPS reports

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2.5 EPS相关药物的风险因素分析

对阳性怀疑药物进行单因素分析后，满足具有≥20例报告数、ROR的95%CI下限＞1且P ＜0.05条件的药物共23种。结合患者性别、年龄等人口学信息对其进行多因素逻辑回归分析（表8）。结果显示，男性、≥64岁年龄段以及包括甲氧氯普胺、氟哌啶醇等在内的23种药物是药物相关EPS的独立危险因素。

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  表格8 多因素逻辑回归分析结果

  Table 8.Results of multivariate Logistic regression analysis

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3 讨论

目前，在真实世界中报道药物相关EPS的研究甚少。本研究拟通过FAERS数据库分析EPS相关的阳性药物、临床结局、发病时间及相关风险因素，分析药物相关EPS，旨在促进临床安全合理用药。

本研究监测到药物相关EPS的药物涉及止吐药、抗精神药、抗抑郁药和抗组胺药等，包含甲氧氯普胺、利培酮、阿立哌唑等药物。近3年内报告数维持在580例以上且呈上升趋势，这可能与医务人员或患者对EPS识别及上报意识增强有关。需指出的是，FAERS属于自发报告系统，其报告数量会因药品上市时间、报告活跃度变化等因素波动。因此，报告数增加并不代表实际发生率升高，而更适合作为安全信号强度与关注度变化的参考。在性别分布上，女性EPS报告占比为男性的1.45倍，推测这可能与女性体内雌激素能增强多巴胺受体敏感性，使其更易因多巴胺受体阻断而出现EPS [7]。然而，本研究多因素Logistic回归分析结果显示，男性是药物相关EPS的独立风险因素。这一矛盾现象值得探讨，既往回顾性研究在儿童群体中观察到男女性发病率相似，可能与儿童EPS多由止吐药引起有关[8]。但成年人群中性别差异往往未明确，提示成年人EPS病因可能更为复杂，涉及抗精神病药和抗抑郁药等多种因素，而性别在其中的具体作用机制仍需更多研究来阐明[9-10]。此外，本研究还发现≥64岁人群是药物相关EPS的独立风险因素，这与一项基于瑞典医疗局的不良反应数据分析研究结果一致[9]。

本研究通过FAERS数据识别出甲氧氯普胺、利培酮和阿立哌唑为药物相关EPS上报数排前3的药物和甲氧氯普胺、硫乙拉嗪和氟哌啶醇为药物相关EPS信号强度排前3的药物。这些药物诱发EPS的共同机制主要与其多巴胺D2受体的拮抗作用由关[11]。1例胰腺癌患者联合使用奥氮平和甲氧氯普胺后出现持续性EPS [12]。有文献报道，长期或间歇性使用低剂量甲氧氯普胺后可诱发EPS [13]。此外，一项临床综述提到，硫乙拉嗪因具高脂溶性易穿透血脑屏障，其在中枢内D2受体占有率达75%以上，因而存在显著EPS发生风险[14]。利培酮和氟哌啶醇均为抗精神D2受体拮抗剂，其通过持久阻断中枢纹状体D2受体来发挥药理作用，但也正是这一机制使其易引发EPS [15-16]。而阿立哌唑作为D2受体部分激动剂，其部分激动活性可致黑质纹状体通路中多巴胺信号传递的不完全抑制进而仍可引发EPS [17]。基于上述发现，本研究进一步利用FAERS对EPS与多种药物之间的关联进行了多因素Logistic回归分析，确定23种药物是药物相关EPS的风险因素，与Abu-Naser等[18]的研究一致。本研究通过计算各怀疑药物与EPS的ROR值，强调药物与EPS间的相关性，也进一步验证某些药物已知EPS诱发特性。因此，临床工作者需要对这些与EPS有高关联性、高风险性的药物给予关注，并加强用药监测。

本研究对药物相关EPS的临床结局进行分析发现,其具有高致残率和高住院率的特点。这一结果与现有文献报道一致，药物相关EPS对患者健康造成严重损害。多项研究指出，药物相关EPS引发的多种功能损害如迟发性运动障碍、静坐障碍和肌张力障碍等是导致高致残率的重要因素[19-20]。文献研究显示，迟发性运动障碍与不可逆的运动功能丧失相关，可导致永久性残疾风险增加[21]。此外，EPS患者因常伴由意识障碍、呼吸肌痉挛或多系统受累等情况而需要急诊就医或住院治疗，并会延长患者平均住院时间[22-23]。同时，美国Medicaid数据显示，使用抗精神后EPS的发生率和住院率均比非EPS患者高，提示药物相关EPS不仅会危害个体健康，还可加重医疗经济负担[24-25]。值得注意的是，药源性吞咽困难作为药物相关EPS的罕见表现，虽其发生率低但可导致窒息死亡，这进一步凸显药物相关EPS临床表现多样性和潜在致命性[20]。因此，本研究建议在临床实践中应加强药物相关EPS的早期识别及干预，优化药物选择方案及患者个体化治疗策略，以降低EPS引发的严重不良结局。

本研究发现，药物相关EPS的发病中位时间为9 d（0~93 d），超过64.38%的EPS报告病例发生在用药后的前28 d。从发病时间看，不同类别药物呈现出不同差异：抗精神病药和抗抑郁药的中位发病时间相对最快，这与既往研究结果一致。传统抗精神病药物常在初始治疗后3~7 d内会出现静坐不能或肌张力障碍等不良症状[26]，提示这类药物时需在早期阶段特别警惕EPS的风险。相反，止吐药和胆碱酯酶抑制剂呈现出迟发倾向。根据病例报道，低剂量奥氮平联合甲氧氯普胺治疗呕吐时，间歇给药7个月仍会出现迁移性EPS，因此，对于长期用药或迟发型药物，应进行长期监测[13]。本研究发现表明，在EPS相关药物使用过程中应实施分层监测的重要性，对于速发型药物应重点监测药物使用早期阶段，对于迟发型药物则需采取长期随访并监测机制。因此，在临床实践中，应根据药物类别及个体基本情况定制优化监测方案，以便及时识别并早期干预EPS从而改善患者预后。

FAERS数据库作为自发报告系统，其固有局限性是存在报告偏倚。由于错报、漏报及选择性报告的存在，报告结果会向严重或异常病例倾斜。FAERS缺乏用药人群总体暴露信息，无法获得可靠分母数据来估计EPS真实发生率。因此，本研究核心价值在于生成和提示安全信号，而非确定因果关系。其次，FAERS的不良反应报告信息往往不完整，本研究虽进行多因素回归分析，但仍存在混杂因素控制不足的问题。由于FAERS数据库常缺失药物剂量及疗程、给药途径等关键信息，对合并用药、用药顺序、基础疾病等信息记录有限。其次，本研究亦未在此基础上进一步开展排除抗精神药物合并药物的敏感性分析。这些信息缺失导致本研究无法在模型中全面纳入这些重要潜在混杂因素进行调整，进而可能造成某些药物风险被高估或低估，也可能影响年龄、性别等风险因素与EPS之间风险因素的真实估计。此外，FAERS中“Disability”结局由上报者根据监管定义自行判断，并未依托统一的功能量表进行评估，可能因理解差异导使轻中度功能受损病例低估，本研究所报道的“残疾率”应在此背景下解读。尽管存在上述局限性，这项研究仍在跨度长达25年的药物警戒数据背景下进行药物与EPS之间潜在关系的重要探索，其结果仍为临床关注高风险药物、加强早期识别与干预提供了有价值的参考。

综上，本研究基于FAERS数据，创建了一份与药物相关EPS相关的药物清单，并揭示了关键风险因素。年龄≥64岁年龄组、男性或曾服用过包括甲氧氯普胺、氟哌啶醇在内的23种药物的患者发生药物相关EPS的风险会更高。这些发现有助于临床早期识别高风险患者，为医务人员前瞻性监测提供依据。未来需更多研究验证这些关联，并据此制定降低EPS风险的药物警戒措施。

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