目的  考察国产与进口人血白蛋白质量，分析产品关键质量属性变化趋势。

方法  依据《中国药典（2020年版）》及企业注册标准，对21家生产企业的57批次人血白蛋白进行法定检验，结合探索性研究（铝残留、杂蛋白、流式颗粒成像分析）及历史数据对比，对产品质量进行综合评价。

结果  法定检验合格率为100%；铝残留量（2023年抽样国产产品均值28 μg/L，进口14 μg/L）较2018年显著降低（降幅65%）；杂蛋白种类由2018年的24种降至11种；国内外产品在亚可见微粒（1~100 μm）的主要成分上，均以蛋白颗粒和硅油为主，且无显著差异。

结论  国产人血白蛋白产品质量已得到显著提升，其中包材改进与生产工艺优化是推动质量改进的关键因素。建议进一步加强包材相容性研究，并积极推动新技术的应用。。

人血白蛋白是临床应用最广泛的血液制品之一，其制备始于20世纪40年代。1946年，美国Edwin J. Cohn教授团队开发了低温乙醇沉淀法，首次实现了从人血浆中高效分离白蛋白，奠定了工业化生产的基础并成为全球主流工艺[1]。此后该方法逐步优化，通过调整乙醇浓度、pH值、温度等参数提升产品质量。国内的生产企业主要采用低温乙醇分级沉淀法，以健康人血浆为原料，经多步乙醇沉淀去除血浆中其他组分（如纤维蛋白原、免疫球蛋白等），分离出白蛋白组分，再经超滤去除乙醇、巴氏灭活病毒、除菌过滤后制得成品[2]。

人血白蛋白主要用于维持血浆胶体渗透压，其结合功能可运输脂肪酸、激素等物质，并具有抗氧化、抗炎等作用。人血白蛋白的适应症包括低血容量休克、肝硬化腹水、烧伤及术后低蛋白血症。临床使用多采用静脉滴注和推注，一般无不良反应，偶可出现皮疹、瘙痒、发热、寒战、胸部不适、恶心等症状[3-4]；快速输注可引起血管循环超负荷，导致肺水肿，偶有过敏反应，严重的不良反应如超敏反应、心动过速、多汗罕见[5]。据国家药品监督管理局网站（https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/index.html）检索，在国内上市销售的生产企业有49家、批准文号188个、规格19个，其中国内生产企业32家、批准文号164个，国外生产企业17家、批准文号24个。

本实验室依照《中国药典（2020年版）》（ChP 2020）三部[6]及各企业注册标准对2023年抽样的来自生产、流通及使用环节的57批次样品进行了法定检验。同时结合生产工艺及企业调研情况，对以下几个方面重点关注并开展了研究：包材对产品质量的影响、杂蛋白成分及亚可见微粒的情况。本实验室曾于2018年抽样153批次样品，将此次的检验结果与2018年抽样的结果进行对比。系统分析国内外人血白蛋白质量差异及改进效果，为生产工艺优化和质量控制提供依据。

1 材料与方法

1.1 主要仪器

2695-2489型高效液相色谱仪（美国Waters公司）；紫外分光光度计（岛津UV2600i）；酶标仪（BIO-RAD，xMark）；AKTA Pure25蛋白纯化仪（美国GE公司）；G2Q-TOF LC/MS液质联用色谱仪（美国Waters公司）；Waters蛋白组学服务器（ProteinLynx Global SERVER™ PLGS）；5804R高速冷冻台式离心机（德国eppendorf公司）；Hiprep 16/60 Sepharyl S-200 HR凝胶过滤色谱柱；BEHC₁₈（150×2.1 mm，300Å）超高压反相色谱柱；Flowcam 8000流式颗粒成像分析系统（美国Fluid Imaging公司）；石墨炉原子吸收分光光度（GBC Endure Z-1000）；超纯水机（美国密理博MIlli-Q IQ7000）；UF55型电热恒温干燥箱（德国美墨尔特）；XP205型精密分析天平（梅特勒托利多公司）。

1.2 抽样信息与试剂

抽样信息：共收集样品57批次，涉及生产企业21家，共26个批准文号。其中国内样品49批次，涉及生产企业16家（占国内生产企业总数的50%），批准文号21个；国外样品8批次，涉及生产企业5家（占国外生产企业总数的29%），批准文号5个。抽取到的样品均为注射剂，涵盖10%、20%、25% 3个浓度，共计4种规格，其中规格为10 g/瓶（20%，50 mL）的批次最多，达42批。包装材料均为玻璃瓶，包括Ⅰ类和Ⅱ类玻璃瓶；橡胶塞主要包括丁基胶塞和卤化丁基胶塞，后者又可细分为氯化和溴化丁基胶塞。此次抽取的样品中14家国内产品采用辛酸钠为稳定剂，其余2家国内企业产品及全部5家进口企业产品则采用辛酸钠和乙酰色氨酸为稳定剂。

试药：国家标准样品铝 （国家有色金属及电子材料分析测试中心，批号：GSB04-1713-2004，标准值：1 000 µg/mL）；硝酸（分析纯，批号：K49972556 806）和甲酸购自德国默克；Trypsin Gold（美国 Promega）；二硫苏糖醇（dithiothreitol，DTT，东京化成）；碘乙酰胺 （iodoacetamide，IAA，美国 Sigma）；乙腈（色谱级，美国J.T.Baker）；尿素、盐酸、 磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和异丙醇均购自国药集团化学试剂有限公司；超滤管（德国 Sartorius公司，截留分子量：10 000）。

1.3 方法

1.3.1 法定标准检验

人血白蛋白在《中国药典（2025年版）》（ChP 2025）三部[7]、《美国药典》（USP2023）[8]、《欧洲药典》（EP11）[9]中均有收录。该品种在ChP 2025与EP11中项目设置差异不大，而在USP2023中仅对该制品进行通用性要求的描述。

抽样中涉及的国内生产企业16家，其中6家采用注册标准，10家均采用ChP 2020；5家国外生产企业采用注册标准。共涉及12个质量标准，其中除个别标准中增设枸橼酸含量、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒1/2检查项外，其余检查项目总体一致。国内标准与进口注册标准的个别项目限度存在一定差异，如激肽释放酶原激活剂（prekallikrein activator，PKA）项目中，大部分国外企业注册标准限度为16~20 IU/mL，而ChP 2020三部和国内企业注册标准上限均为35 IU/mL。

1.3.2 探索性研究

人血白蛋白是临床使用量最大的一类血液制品，其质量属性是社会关注重点。本次探索性研究的重点为以下两个方面：一是产品中杂蛋白研究[10]；二是流式颗粒成像方法测定产品中不溶物 [11-12]的研究。

①杂蛋白研究。人血白蛋白系从健康人血浆中分离纯化获得。此次抽检产品生产工艺均采用低温乙醇压滤法，大致工艺路线相同。但各企业具体工艺参数、步骤及控制水平有一定差异，产品中杂蛋白的种类及数量能有效反应工艺的差异，制剂中的聚合物达到一定量时，可促使机体发生免疫应答，产生过敏反应。有报道显示，聚合物的产生可能是由于产品中其他蛋白的存在，从而促使形成白蛋白聚合物；另外由于产品中白蛋白浓度较高，可能促进产品中不稳定的杂蛋白发生聚合[10]。为比较不同企业工艺水平及产品的内在质量，采用生物质谱法对产品中杂蛋白进行研究 [13]，并与2018年抽样产品中杂蛋白水平对比。

已采用生物质谱法建立了人血白蛋白中杂蛋白的鉴定方法，并对产品中杂蛋白的种类进行了初步研究。首先使用蛋白质分离纯化系统，采用Hiprep16/60 Sepharyl S-200HR凝胶过滤色谱柱（100 cm×1.6 cm），以磷酸二氢钠-磷酸氢二钠溶液[（0.5 mol/L磷酸二氢钠、0.5 mol/L磷酸氢二钠 、异丙醇、纯化水（200 ∶ 420 ∶ 15.5  ∶  914.5），调节pH至6.98]为流动相，对人血白蛋白中的各组分进行分离，并收集人血白蛋白峰以外的组分；收集后的溶液经除盐、浓缩和胰蛋白酶酶解后，采用液质联用技术，色谱柱为ACQUITYUPLC BEH130 C₁₈柱（100 mm× 2.1 mm，1.7 μm），以0.1%甲酸水溶液（A）-乙腈（B）流动相梯度洗脱（洗脱程序见表1），对经分离获得并酶解的溶液进行分离和采用电喷雾质谱（electrospray ionization，ESI）技术对多肽进行序列测定，利用搜库软件（PLGS3.0）选择人类血浆蛋白数据库分析鉴定其杂蛋白成分[10]。

②流式颗粒成像对不溶物的研究。高浓度蛋白类产品在生产和储存过程中会产生蛋白聚体，形成的蛋白聚合物不仅会降低疗效，严重时蛋白聚合物通过静脉注射进入体循环，会诱发免疫反应甚至严重过敏。人血白蛋白属于高浓度治疗类蛋白制品，在其生产和储存过程中蛋白可能产生聚集。ChP 2025[7]收载的光阻法通过光电转换的原理自动计数样品中不同粒径的不溶性微粒数量，然而该方法得到的信息有限，其不能分辨出所测微粒的性质，也无法对其成因进行分析与控制。显微镜法存在效率较低，易因人眼疲劳导致计数误差等弊端。在USP2023通则1787、1788（作为通则787、788的补充）[8]中指出，光阻法和显微镜法在分析某些类型的颗粒时存在一定的技术局限性。例如，对于产品介质中对比度较低的颗粒（如半透明颗粒），以及分析过程中发生形状或大小变化的颗粒，这些因素均可能影响测定结果的准确性。补充通则中也推荐了其他替代分析方法用于不溶性微粒的分析和测量，如激光衍射法、微流成像法等。采用流式颗粒成像分析系统 [11-12]对样品中亚可见微粒（1~25 µm）范围内的蛋白聚集物进行测定，并依据形态特征区分不同来源的颗粒，如蛋白聚集体、硅油、纤维等。该方法补充了法定检验方法在聚合物检测尺度上的覆盖范围，可更全面地反映产品在蛋白质聚合物方面的质量属性。

采用流式颗粒成像分析系统，系统参数设置为：采用FC100流通池（1 000 µm×100 µm）、10倍物镜、自动调焦，有效颗粒拍摄阈值为15像素，单次检测体积925 µL，流速0.15 m/min，拍摄频率22帧/s。试验分别对2~10、≥10、≥25 µm的微粒浓度进行分析。结果分析中对1~100 µm的不溶性微粒进行来源、性质与分布进行统计与分析。试验选取2023年21家生产企业的共34批次样品（每家企业1~2批次）。样品在测试前经静置过夜以消除气泡，检测时无需混匀直接进样。

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  表格1 梯度洗脱程序

  Table 1.Gradient elution program

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2 结果

2.1 法定检验结果

57批次人血白蛋白样品按现行法定标准检验，全部符合规定，合格率为100.0%，结果显示人血白蛋白总体质量状况较好，企业各批次样品的批间差异小，工艺稳定。国内外企业样品质量无明显差异。

2.1.1 不同企业关键性项目检测结果差异

对产品的关键检测项目（蛋白质含量、PKA含量、多聚体、铝残留量）进行分析，结果表明各企业产品内部批间一致性较好。然而，不同企业间在PKA含量和铝残留量两项上存在显著差异。

PKA含量差异分析：对21家企业的57批次样品进行检测，结果显示PKA含量分布在0.5~19  IU/mL。具体而言，48批次（约84%）样品的检测结果不超过5 IU/mL，7批次（约12%）在5~15 IU/mL之间，另有2批次（约4%）为15~20 IU/mL。人血白蛋白的生产工艺中，PKA含量主要受到以下4个关键环节的影响：①血浆采集与分离阶段[14-15]：采血操作、分浆过程中的凝血反应等因素可能使原料血浆中PKA含量升高。②组分IV分离阶段[16]：XII因子为PKA的前体，若未被有效去除，会进一步激活形成PKA。通过调控离子强度、pH、温度、乙醇添加速率、蛋白浓度等参数，并控制悬浮静置时间，可促使XII因子沉降，从而降低PKA含量。③组分V沉淀分离阶段：采用合适的分离方法能显著降低沉淀中的杂蛋白，提高产品纯度，有助于控制PKA含量。④后处理工艺：后巴氏或后加温步骤（如60 ℃处理）可通过灭活XII因子减少PKA来源。调研显示，多家企业认为原辅料质量改善、生产设备升级以及自动化管理系统的引入有助于提升产品质量控制水平与整体稳定性。具体见图1。

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  图1 各生产企业人血白蛋白PKA值箱图

  Figure 1.​Figure 1. Box plot of PKA values in human serum albumin from various manufacturers

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在21家企业共57批次样品中，铝残留量分布于2~71 μg/L。其中36批次≤30 μg/L，11批次为30~50 μg/L，10批次为50~71 μg/L。铝残留主要来源于两个阶段：生产过程中引入的初始铝残留，以及储存期间从玻璃瓶中释放的铝离子。初始铝残留主要与生产中所用助滤剂（硅藻土、珍珠岩）以及洗涤、超滤工艺有关。铝离子通常由硅藻土和珍珠岩带入，可通过超滤步骤去除；研究表明，使用0.9%氯化钠溶液进行多次超滤可有效降低铝残留[17]。铝离子释放程度受产品离子强度、储存时间、温度及包装材料等因素影响。实验表明，在高枸橼酸浓度条件下，铝离子含量与枸橼酸浓度呈高度相关[18-19]。具体见图2。

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  图2 各生产企业人血白蛋白铝残留量箱图

  Figure 2.​Figure 2. Box plot of aluminum residue levels in human serum albumin from various manufacturers

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2.1.2 国内外企业检测结果差异

本次国家抽样的样品来源于生产企业、药品经营企业及使用机构。在抽取的57批次样品中，国产样品共计49批次（覆盖50%的国内生产企业），境外样品共计8批次（覆盖29%的境外生产企业）。检验结果显示，国内外样品在吸光度、多聚体含量、铝残留量及PKA含量等4项指标上存在差异[20-22]。具体原因分析如下：

吸光度：国内样品吸光度分布于0.026~0.056，平均值为0.037，呈左偏态分布；国外样品吸光度分布于0.051~0.076，平均值为0.062。国外样品吸光度均值明显高于国内，可能与国外生产工艺中普遍采用后巴氏灭活步骤有关，该步骤可能导致产品外观颜色加深。

多聚体含量：国内样品多聚体含量为1.37%~3.48%，平均值为2.62%；国外样品为2.77%~3.81%，平均值为3.15%。国外样品多聚体均值较高，也与其生产中普遍包含后巴氏灭活工艺有关[19]。

铝残留量：国内样品铝残留量为2~71 μg/L，平均值为28 μg/L；国外样品为2~31 μg/L，平均值为14 μg/L。国内样品铝残留略高于国外，但差异不显著。

PKA含量：国内样品PKA含量为0.5~19 IU/mL，平均值为4.2 IU/mL，其中8批次超过10 IU/mL；国外样品为0.5~1 IU/mL，平均值为0.88 IU/mL。国内样品PKA均值显著高于国外。差异主要源于组分IV等关键工艺环节的控制，且国外及部分国内企业采用的后巴氏灭活工艺有助于进一步降低PKA含量[21]。

2.2 探索性研究结果

2.2.1 人血白蛋白中杂蛋白的研究

对2023年抽检的国内外21家生产企业的21批样品进行分析，共检出11种蛋白组分（包括样品主成分白蛋白）。大部分企业样品检出的杂蛋白数量约为6种，各企业杂蛋白种类见表2。所有样品中检出的杂蛋白组分共有3种，分别是人血红素结合蛋白、人触珠蛋白和α-2-HS 糖蛋白（α-2-热稳定性糖蛋白）。此外，α-白蛋白（血管内皮钙粘蛋白）及N-乙酰-L-丙氨酸酰胺酶在大部分企业产品中共同存在。少数企业产品中还检出α-1-B糖蛋白、触珠蛋白相关蛋白及载脂蛋白A-II。

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  表格2 样品中检出蛋白组分汇总

  Table 2.Summary of identified protein composition in the samples

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与2018年检验结果相比，2023年各企业的杂蛋白数量明显下降。首先是杂蛋白种类减少：2018年检出杂蛋白共24种，2023年减少至11种，降幅显著。其次是共有蛋白数量减少：2018年所有企业存在5种共有蛋白[10]，而2023年所有企业共有蛋白减少至3种。最后是各企业杂蛋白检出范围：2023年各企业杂蛋白检出数量在3~7种之间，其中国内外产品的杂蛋白检出数量无明显差异。

上述结果表明，经过近几年国家严格的药品监管以及企业生产工艺改善，产品的质量有较大的提升，为白蛋白质量评价提供了重要的数据支撑。对杂蛋白种类仍较多的企业而言，其生产工艺尚有进一步提升的空间。本研究建立的检测方法可对白蛋白生产工艺改进提供指导方向。需要说明的是，本研究仅对人血白蛋白中杂蛋白种类进行了初步的研究，各个杂蛋白的定量还需进一步的研究。

2.2.2 产品中亚可见微粒的研究

Flowcam软件分析系统可根据颗粒的图像及特征参数对“颗粒”类别进行区分。具体表现为：硅油滴和气泡在形态上为圆形，但硅油的透明度大于气泡；纤维多细长不透明，且表面光滑；蛋白聚体呈缠绕折叠结构（图3和图4）。

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  图3 Flowcam测定典型颗粒图

  Figure 3.Typical particle images measured by Flowcam

  注：A. 蛋白聚体；B. 硅油；C. 纤维；D. 玻屑。

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  图4 Flowcam仪器检测人白典型图谱

  Figure 4.Typical flow imaging microscopy patterns of human serum albumin detected by Flowcam

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Flowcam 8000仪器测定样品中亚微可见异物主要为两类，即蛋白颗粒和硅油。蛋白类亚可见微粒是蛋白制剂中一种常见的不良产物，主要由蛋白聚集产生。硅油的主要来源是胶塞，为胶塞的溶出物。理论上蛋白聚合物专指由单一蛋白形成的聚合物，但蛋白在聚集的过程中可能会与其他粒子如硅油等发生缔合[19, 23]。

根据检验结果，国内外产品中蛋白颗粒与硅油颗粒数情况基本无显著差异。其中，蛋白颗粒情况最好的企业检测结果为120个/mL，最差为3508个/mL；硅油情况最好的企业检测结果为82 个/mL，最差为838个/mL（图5和图6）。

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  图5 Flowcam 仪器检测各企业人白产品中蛋白颗粒结果

  Figure 5.Results of protein particles in human serum albumin products from various manufacturers detected by Flowcam

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  图6 Flowcam 仪器检测各企业人白产品中硅油颗粒结果

  Figure 6.Results of silicone oil particles in human serum albumin products from various manufacturers detected by Flowcam

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采用配对t检验的方法，分析多聚体、亚可见微粒及不溶性微粒结果之间的相关性。根据检验结果，多聚体含量、亚可见微粒数量及不溶性微粒数量之间并无明显相关性。多聚体与10 μm、25 μm不溶性微粒之间的相关系数分别为0.2、0.069，表明无显著相关；亚可见微粒与10 μm、25 μm不溶性微粒之间的相关系数分别为0.065、-0.136，同样不具有相关性。这表明小粒径聚合物的数量并未显著影响大粒径聚合物的形成，不同尺寸的蛋白聚合物在人血白蛋白样品中无明显关联。本次研究在上述3种分析方法的基础上，还采用了流式颗粒成像分析系统，该方法为USP2023通则1787推荐的方法[8]，但其应用目前仍存在一定局限性：国内尚缺乏适用于此类仪器校准的国家计量标准物质，当前仅能使用仪器自带（或推荐）的校准粒子进行精密度与准确度校准，其结果与其他同类仪器的可比性仍需进一步研究验证。通过对各生产企业产品中亚可见微粒的检测，本研究补充了现有法定检验在该粒径范围内的检测空白，有助于更全面地评价产品质量。

2.3 2023年与2018年抽检质量比较分析

2023年抽样检验结果与2018年整体情况进行对比后发现，国产人血白蛋白整体质量显著提升。从法定检验结果数据来看：蛋白质含量（限度范围95.0%~110.0%）采用凯氏定氮法测定，2023年均值为99.7%，2018年为99.6%，结果基本一致；PKA含量（不得过35 IU/mL）采用显色底物法进行测定，2023年平均值为3.5 IU/mL，2018年为9.7 IU/mL，略有降低；铝残留量（不得过200 μg/L）采用原子吸收分光光度法测定，2023年均值为24 μg/L，2018年为71 μg/L，显著降低；多聚体含量（不得过5.0%）采用分子排阻色谱法测定，2023年均值为2.67%，2018年为2.80%，略有降低。上述关键指标的变化表明，国产人血白蛋白在PKA含量、多聚体含量上均呈现下降趋势，尤其是铝残留量大幅降低，反映出产品质量的持续改进。

针对铝残留量的质量变化，2023年检验数据显示各生产企业铝离子出厂值较2018年大幅度降低，产品质量有明显提升[17-18]。对测定结果进行频数分布统计，结果显示2018年测得的铝残留量分布在19~173 μg/L之间，平均值为78 μg/L；2023年国内企业测得的铝残留量分布在2~71  μg/ L之间，平均值为26 μ/L（表3）。结果表明，2023年产品的铝离子残留情况较2018年大幅下降，全部数据均分布在2018年数据分布的中位数左侧。对比2023年与2018年共14家国内生产企业的铝离子出厂值（图7和图8），结果显示：7家企业2023年出厂值明显降低，1家企业略有升高，其余企业结果基本持平。

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  表格3 2023年与2018年铝离子检验结果对比（μg/L）

  Table 3.Comparison of aluminum ion test results between 2023 and 2018 (μg/L)

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  图7 2023年与2018年铝残留量项目检测结果对比

  Figure 7.​Figure 7. Comparison of aluminum residue test results between 2023 and 2018

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  图8 2018年和2023年度铝离子出厂值对比图

  Figure 8.Trend comparison of aluminum ion factory values between 2018 and 2023

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以调查问卷及现场调研的方式分别对3家生产企业进行调研，基于企业提供的生产工艺规程及调研结果，表明生产过程中铝离子的引入主要为助滤剂（硅藻土与珍珠岩），铝离子的去除环节为超滤环节。企业在生产过程中通过采用更高品质的助滤剂、增加盐水透析倍数，以及提升生产自动化水平（如采用恒体积超滤透析并自动控制跨膜压），可显著降低制品中的铝残留。

3 讨论

血液制品是以生产用混合人血浆为原料制成的，是一种稀缺且昂贵的资源，在我国，人血白蛋白在临床广泛应用于救治危重及重症患者，使用量巨大。目前国内的生产企业均采用低温乙醇法压滤工艺分离血浆蛋白来制造人血白蛋白产品，所制得的成品依照批签发制度，由国家批签发机构经检验及审核后放行，以保证了制品质量安全稳定可控[22]。

2023年度抽样的57批次人血白蛋白产品均符合标准规定。对法定检验结果进行分析，分析结果显示各企业的样品工艺较稳定，质量状况良好。综合企业调研与法定检验的情况，对3个方面重点关注并开展了研究：一是建立人血白蛋白中杂蛋白成分的生物质谱的鉴定方法，对不同企业产品中杂蛋白进行鉴定和分析，以了解潜在的质量差异；二是研究产品中亚可见微粒的分布情况与微粒性质的考察，补充现有法定检验的不足，有效反映了产品中蛋白聚集体的情况；三是研究人血白蛋白在货架期内铝离子含量的变化情况，并和2018年国抽结果进行对比，分析该产品中铝离子含量的整体状况，结果显示2023年各生产企业铝离子出厂值较2018年大幅度降低，产品质量有明显提升。

通过调研、标准检验和研究工作的开展，综合分析因影响人血白蛋白质量提高的关键因素，主要为以下两个方面：一是生产工艺的稳定性及参数优化：调研中多家生产企业提到，原辅料的质量改良，生产设备的升级，自动化管理系统的应用，均有助于产品的质量控制及整体品质提升 [24-25]，例如超滤自动化控制及助滤剂升级，能显著降低铝残留；后巴氏灭活工艺可减少PKA含量；二是包装材料的改进：内包装材料玻璃瓶中的铝离子会迁移至产品中。调研中，采用电话问询的方式，考察国内两家玻璃瓶生产企业调研近5年以来产品质量提升情况：企业Y反馈，通过加强原材料质控来保证产品的批间一致性；同时对产品配方进行深入研究。企业L反馈，针对高蛋白浓度产品开展相容性研究，并着力于新处方的开发，将玻璃瓶中配方中的铝含量由3.2%降低为2.6%，对铝离子的释放有显著的控制效果。研究结果提示：各企业应进一步开展包材相容性研究，尤其是产品胶塞中硅油的释放可能增加亚可见微粒风险；企业应持续优化生产工艺以提升产品质量。

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