目的  探讨万古霉素在骨科术后患者中的24 h曲线下面积（AUC_{0~24 h}）的影响因素，并预测分析AUC_{0~24 h}较好的药代动力学模型。

方法  纳入新疆医科大学第六附属医院2018年1月至2022年12月进行骨科手术并使用万古霉素的患者，收集患者的基本信息、用药情况、血象和生化指标，分析影响骨科术后万古霉素AUC_{0~24 h}的因素。采用一级药代动力学公式、个体化给药辅助决策系统（JPKD）和万古霉素日剂量消除率公式计算AUC_{0~24 h}。

结果  最终纳入91例患者，结果发现胱抑素C（OR=189.168，P=0.005）和单次剂量（OR=19.160，P＜0.001）是骨科术后患者万古霉素AUC_{0~24 h}的独立保护因素，视黄醇结合蛋白是万古霉素AUC_{0~24 h}的独立危险因素（OR=0.910，P ＜0.05）。通过对骨科术后患者万古霉素AUC_{0~24 h}模型预测分析，JPKD软件和万古霉素日剂量消除率公式的绝对权重偏差均低于30%，JPKD软件和万古霉素日剂量消除率公式的AUC_{0~24 h}与一级药代动力学公式的AUC_{0~24 h}组内相关系数分别为0.781和0.524。

结论  胱抑素C是影响骨科术后患者万古霉素AUC_{0~24 h}的重要因素，JPKD软件较万古霉素日剂量消除率公式方法更适用于预测骨科术后万古霉素AUC_{0~24 h}。

骨科手术中的感染往往会增加患者死亡率，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发的感染，而万古霉素在骨科术后抗感染治疗中发挥着较为重要的作用。万古霉素在血清和骨中的浓度分别为9.30~86.6 mg/L和1.94~37.00 mg/L，其骨与血清的平均浓度比为0.41[1]，其药代动力学提示万古霉素在治疗革兰阳性菌导致的骨髓炎、关节炎等具有较大优势。虽然万古霉素常用于骨科术后对感染的预防及治疗，但其治疗窗较窄，可导致肾功能损伤等不良反应。Liu等[2]对中国17个省共23家医院的成年患者进行了横断面调查，发现万古霉素是单个使用药物排名中第二大致肾损伤的药物。Monteiro等[3]发现，万古霉素的给药剂量不适宜与治疗失败、细菌耐药性和毒性存在密切相关。因此，治疗药物监测已成为优化万古霉素治疗有效性和安全性的重要方法。

美国卫生系统药剂师协会、美国传染病学会、儿科传染病协会和传染病药剂师协会于2020年发布的修订共识指南不再建议监测成人患者的万古霉素血药谷浓度值，推荐24 h药时曲线下面积 /最低抑菌浓度（24 h area under the concentration-time curve/minimal inhibitory concentration, AUC_{0~24  h}/MIC）为400~600（mg·h） /L，在该范围内万古霉素相关肾毒性降低，同时可以达到较好的抗感染临床疗效[4]。《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》[5]，以及何娜等[6]对该指南的解读提示：推荐监测万古霉素血药谷浓度或AUC_{0~24 h}以提高疗效和降低肾毒性（强推荐，可使用Bayesian估计法或一级药代动力学公式计算AUC_{0~24 h}），此外还推荐万古霉素AUC_{0~24  h}的目标范围在400~650（mg·h） / L。国内外指南均支持采用监测AUC_{0~24 h}来指导临床合理使用万古霉素。然而，目前报道关于骨科术后患者万古霉素AUC_{0~24 h}的影响因素文献较少，且用于骨科术后预测万古霉素AUC_{0~24 h}模型尚不明确。与其他重症医学科、神经外科等患者感染不同，骨科患者具有一般病情较轻、生理指标较为稳定和用药较为单一等特点。目前，大多数文献报道的万古霉素AUC_{0~24 h}结果是由不同疾病科室患者组成，其结果尚不能完全代表骨科术后患者的真实情况。因此，本研究纳入新疆医科大学第六附属医院（以下简称“该院”）骨科术后使用万古霉素患者的峰、谷浓度，并分析影响AUC_{0~24  h}的生理因素，建立具有较好预测AUC_{0~24  h}的药代动力学模型，为骨科合理使用万古霉素提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2018年1月至2022年12月于该院骨科（包括运动损伤科、创伤骨一科、创伤骨二科、关节外一科、关节外二科、脊外一科、脊外二科、脊外三科、微创脊柱科、手足显微外科、骨病矫形外科和小儿骨科）就治的患者的临床资料。本研究通过新疆医科大学第六附属医院伦理委员会批准（批件号：LFYLLSC20230518-01）。

本研究的纳入标准包括：①于该院骨科进行手术救治；②接受万古霉素静脉输注治疗，至少进行了1次万古霉素稳态峰、谷浓度检测；③年龄不限。排除标准包括：①非静脉注射给药的患者；②合并严重的先天性心脏病、肺部疾病或神经功能缺损的患者；③存在严重肝、肾功能不全的患者；④脓毒血症需转入重症监护室进行治疗者；⑤排除妊娠、哺乳期妇女；⑥排除与万古霉素相互作用的药物，如环孢素、两性霉素B和氨基糖苷类药物。

1.2 万古霉素血药标本收集及浓度测定方法

1.2.1 患者基本信息收集

收集患者用药前的基本信息，包括性别、年龄、体重、身高等基本信息，并录入其总蛋白、血浆白蛋白、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、天冬氨酸转氨酶、谷氨酸转氨酶、血肌酐、血尿素、胱抑素C、视黄醇结合蛋白含量，以及万古霉素单次剂量、给药间隔，同时在电子病历系统中收集患者万古霉素谷、峰浓度的测量值。同时，计算患者的体重指数，当体重指数≥25 kg/m²时采用校正体重[7-8]；以Cockcroft-Gault法计算肌酐清除率。

1.2.2 万古霉素血药谷、峰浓度测定

该院万古霉素的使用均需抗菌药物专家小组会诊评估后使用，所用药品包括2种：注射液盐酸霉素（商品名：稳可信，Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratorie，规格：0.5 g/支，批准文号：H20140174）；注射用盐酸万古霉素（商品名：来可信，浙江医药有限公司新昌制药厂，规格：0.5 g/支，批准文号：国药准字H20033366）。本研究纳入研究对象的万古霉素用药方案：单次剂量包括0.25，0.5，1.0，1.5 g，给药时间间隔包括每8，12，24 h。2种万古霉素已通过疗效及安全性的一致性评价[9]。

万古霉素血药浓度检测方法：所有患者经静脉给予万古霉素至血药浓度达稳态后，在下一剂给药前30 min取静脉血3 mL，作为谷浓度检测血样；在药物输注结束后45 min抽取血样3 mL[10-11]，作为峰浓度检测血样。上述血样以1 205×g离心10 min，分离血清，采用荧光偏振免疫法以ADVIA Centaur CP型免疫荧光检测仪器（德国Siemens公司）检测万古霉素谷、峰血药浓度并记录。

1.3 万古霉素AUC_{0~24 h}计算

万古霉素AUC_{0~24 h}的计算方法可以采用个体化给药辅助决策系统（JavaPK^® for Desktop, JPKD）、一级药代动力学公式[12]以及日剂量清除率公式[13]进行。

1.3.1 JPKD软件

在JPKD软件中选择Bayesian法，输入患者相关数据后，可得到患者的万古霉素清除率（clearance rate, CL）。根据下列药代动力学公式计算纳入患者的AUC_{0~24 h}：AUC_{0~24 h}=万古霉素日剂量（mg）/CL。

1.3.2 一级药代动力学公式

首先计算消除速率常数（K_e）：（C₁是测量的谷值浓度；C₂是测量的峰浓度；Δ_t是2个测量血清浓度之间的时间差）；然后，根据K_e分别反向外推和正向外推峰浓度（C_max）和谷浓度（C_min），并按下式计算AUC_{0~24 h}：×万古霉素每日给药频次（t_inf是输注时间）[12]。

1.3.3 万古霉素日剂量消除率公式

使用万古霉素日剂量消除率公式计算纳入患者的AUC_{0~24 h}：AUC_{0~24 h}=24 h万古霉素用量/ [（肌酐清除率×0.79+15.4）×0.06][13]。

1.4 预测效果评价

根据上述2种方案对万古霉素AUC_{0~24 h}的预测，分别计算绝对权重偏差（absolute percentage error, APE）和相对预测误差（predictive error, PE），用于评价预测的准确度与精密度[14]。APE（%）＝（|预测值－实测值|/实测值） ×100%，PE（%）＝[（预测值－实测值）/实测值]×100% （预测值为JPKD软件和万古霉素日剂量消除率公式得到的预测AUC_{0~24 h}，实测值为一级药代动力学公式计算的AUC_{0~24 h}）。若APE＜30%，则认为预测效果良好[15]。利用组内相关系数（intraclass correlation efficient, ICC）评估JPKD、一级药代动力学公式以及万古霉素日剂量消除率公式3组方法估算AUC_{0~24 h}的一致性。ICC＞0.7认为一致性较好，P＜0.05为差异有统计学意义[16]。

1.5 疗效与不良反应评价

将临床疗效分为有效和无效，其中在抗感染结束后患者的临床症状（如体温高、红肿等）、实验室检查明显好转，以及伤口处细菌培养为阴性，可判定为有效；在用药2~3 d后，患者病情无明显好转或加重，感染指标、实验室检查指标无明显好转或加重、伤口处细菌未清除且将万古霉素调整为其他抗菌药物（如利奈唑胺），可判定无效[17]。

不良反应评价：万古霉素的不良反应包括休克、急性肾功能不全、肝功能损害、皮疹瘙痒、发热、呕吐等。根据《药品不良反应报告和监测工作手册》对不良反应进行关联性评价，包括“肯定”“很可能”“可能”“可能无关”“待评价”“无法评价”6级判断标准，前3级被视为发生了不良反应。

1.6 统计方法

采用SPSS 21.0软件对本研究中的数据进行分析，符合正态分布的计量资料采用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布时采用中位数和四分位数表示，组间比较采用Mann-Whitney法；多组数据的比较采用Kruskal-Wallis法（非正态分布）或单因素方差分析（正态分布）。计数资料用n（%）表示，组间比较用χ²检验；采用二元Logistic回归分析影响万古霉素谷、峰血药浓度的因素。组内相关系数分析数据时选择“双向混合”和“一致性”类型进行统计。采用R 4.3.0软件构建列线图模型，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线以评估列线图模型的区分度；采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价预测准确度。采用决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）检测模型的临床获益和应用价值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 患者基本信息及万古霉素不良反应发生情况

通过纳入与排除标准，最终纳入骨科术后使用万古霉素的患者91例，其中男性56例、女性35例；纳入人群平均年龄为57.00（41.00，69.00）岁，其中≤60岁患者50例，＞60岁患者41例；最小年龄3岁，最大年龄85岁。91例患者中，使用万古霉素后出现不良反应有3例，主要表现为发热、皮疹和腹泻等，发生率为3.30%。根据不良反应关联性评价结果，3例不良反应的关联性均为“很可能”。上述3例患者通过调整万古霉素给药剂量或给药间隔，不良反应均好转。

2.2 不同万古霉素AUC_{0~24 h}分组患者基本信息的比较

通过一级药代动力学公式的计算方法计算骨科术后患者万古霉素的AUC_{0~24 h}，并将AUC_{0~24 h}分为＜400（mg·h）/L组和≥400（mg·h）/L组，结果显示，两组患者年龄、单次剂量、血浆白蛋白、血肌酐、肌酐清除率、胱抑素C和视黄醇结合蛋白比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果见表1。

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  表格1 不同万古霉素AUC0~24 h分组患者基本信息的比较

  Table 1.Comparison of basic information of patients in different vancomycin AUC0~24 h groups

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2.3 二元Logistics回归分析骨科术后万古霉素AUC_{0~24 h}的影响因素

将“2.2”项下差异有统计学意义的因素纳入二元Logistics回归分析，以AUC_{0~24 h} [＜400（mg·h）/L、≥400（mg·h）/L分别赋值0、1]作为因变量，将年龄、血浆白蛋白、肌酐清除率、血肌酐、血尿素、胱抑素C、视黄醇结合蛋白（原值录入）、单次剂量（≤0.5 g、≥1.0 g分别赋值0、1）作为自变量。结果显示，胱抑素C（OR=189.168，P=0.005）和单次剂量（OR=19.160，P＜0.001）是万古霉素AUC_{0~24 h}的独立保护因素，视黄醇结合蛋白是万古霉素AUC_{0~24 h}的独立危险因素（OR=0.910，P ＜0.05），具体见表2。结果提示，万古霉素的单次剂量和胱抑素C水平越高，有益于万古霉素AUC_{0~24 h}的值≥400 （mg·h）/L。

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  表格2 影响AUC0~24 h因素的二元logistics回归分析

  Table 2.Binary logistics regression analysis of factors affecting AUC0~24 h

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2.4 骨科术后患者万古霉素的AUC_{0~24 h}列线图模型建立及验证

在“2.3”项二元Logistics回归分析的研究基础上，将胱抑素C、视黄醇结合蛋白和单次剂量纳入并构建影响骨科术后患者使用万古霉素AUC_{0~24 h}的列线图模型，具体见图1。列线图中根据使用万古霉素骨科术后患者不同指标逐一选择对应端点，向上对评分轴做垂直直线得到单项评分值，具体分值：单次剂量为≥1.0 g时得分为0分，≤0.5 g时得分为40分；视黄醇结合蛋白为60 mg/L时得分为77.5分，当为0 mg/L时得分为0分；胱抑素C为0.4 mg/L时得分为100分，当为1.6 mg/L时得分为0分；总分越高AUC_{0~24 h}＜400（mg·h）/L的风险越大。ROC曲线结果显示，列线图模型预测万古霉素AUC0~24  h＜400（mg·h）/L的ROC曲线下面积为0.849，95%CI为0.759~0.916，灵敏度和特异度分别为66.67和95.92，提示模型预测效能较好，具体见图2。Hosmer-Lemeshow检验结果显示，模型拟合优度较好（χ²=7.778，P=0.455）。校准曲线结果显示，模型预测概率与实际发生率有较好的一致性，具体见图3。在大部分高风险阈值范围内，胱抑素C和视黄醇结合蛋白预测AUC_{0~24 h}是否达标均具有良好的净获益，并且联合（胱抑素C、视黄醇结合蛋白和单次剂量）预测模型的净获益率高于单一指标的净获益，具体见图4。

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  图1 影响骨科术后患者使用万古霉素AUC0~24 h的列线图

  Figure 1.The influence of vancomycin use on osteopathic patients AUC0~24 h

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  图2 列线图模型的ROC曲线

  Figure 2.ROC curve of the nomogram model

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  图3 列线图模型的校准曲线

  Figure 3.Calibration curve of the nomogram model

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  图4 影响骨科术后患者使用万古霉素AUC0~24 h的决策曲线图

  Figure 4.Decision curve for influencing vancomycin use in orthopedic postoperative patients AUC0-24 h

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2.5 药代动力学模型对骨科术后患者万古霉素的AUC_{0~24 h}预测结果分析

采用Kruskal-Wallis法进行分析，结果发现与一级药代动力学公式相比，JPKD软件和万古霉素日剂量消除率公式进行预测骨科术后患者万古霉素的AUC_{0~24 h}明显降低，差异具有统计学意义（H=8.961，P＜0.05）。通过APE结果显示，JPKD软件和万古霉素日剂量消除率公式的APE均低于30%；比较JPKD软件和万古霉素日剂量消除率公式的APE及APE＜30%患者比值，差异有统计学意义（Z=-3.108，χ²=13.267，P均小于0.05）。通过ICC比较分析，JPKD软件和万古霉素日剂量消除率公式的AUC_{0~24 h}与一级药代动力学公式的AUC_{0~24 h}组内相关系数分别为0.781和0.524，具体见表3。

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  表格3 AUC0~24 h模型预测情况

  Table 3.Prediction of AUC0~24 h model

  注：与一级药代动力学公式组相比，aP＜0.05。

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通过Bland-altman分析结果显示，一级药代动力学公式的术后骨科患者万古霉素AUC_{0~24 h}与JPKD软件和万古霉素日剂量消除率公式分别的差值分别为-55.06（111.10，-221.20）和61.34（346.50，-223.80），具体见图5。

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  图5 JPKD软件和万古霉素日剂量消除率公式分别与一级药代动力学公式的术后骨科患者万古霉素AUC0~24 h的Bland-altman图

  Figure 5.Blan-altman plot of vancomycin AUC0~24 h in postoperative orthopedic patients with JPKD software and vancomycin daily dose elimination rate formula and primary pharmacokinetic formula, respectively

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2.6 有效率

91例骨科术后患者在治疗中，根据微生物的反复培养并结合患者的感染指标判断：结果显示万古霉素有效性为88例，有效率为96.70%；治疗效果不佳的3例调整抗感染方案，更换为利奈唑胺治疗。3例患者中1例患者万古霉素AUC_{0~24 h}≤400（mg·h）/L，另外2例患者万古霉素万古霉素AUC_{0~24 h}≥400（mg·h）/L。

3 讨论

万古霉素具有亲水性，主要通过肾小球滤过消除药物，约90%的药物在排泄过程中保持形式不变[18]。因此，肾功能在万古霉素的药代动力学中起着关键作用。在监测成人和儿童肾功能方面，血清胱抑素C被认为是比血肌酐更加可靠的生物标志物[19-20]。Chung等[21]发现，使用血清胱抑素C作为万古霉素清除率的标志物，可以更准确地预测血清万古霉素浓度，特别是在血清肌酐浓度正常的患者中。本研究发现胱抑素C是骨科术后患者万古霉素AUC_{0~24 h}的独立保护因素，提示胱抑素C是万古霉素清除率的关键，该结果与上述文献报道基本一致。临床使用万古霉素抗感染治疗时，通常参考肌酐清除率制定给药方案。结合本研究及上述文献报道，在临床制定万古霉素使用方案时，除考虑肌酐清除率外，还应结合胱抑素C水平。本研究还发现视黄醇结合蛋白也是骨科术后患者万古霉素AUC_{0~24 h}的影响因素，视黄醇结合蛋白水平变化与肝脏和肾脏功能均相关。

除了机体变化外，老年人还有多种疾病基础和多种药物治疗以及衰老相关的药代动力学和药效学改变，增加对万古霉素应用的挑战性。Yahav等[22]纳入了181名年龄≥65岁的老年患者和104例年轻患者，结果发现老年患者的万古霉素谷浓度显著升高；与年轻患者相比，老年患者万古霉素谷浓度可在4 d内达到≥15 mg/L。Wang等[23]在研究万古霉素治疗80岁及以上患者的疗效和安全性中发现，万古霉素谷浓度水平升高与良好的治疗结果无关。本研究通过对骨科术后患者万古霉素AUC_{0~24 h}分组中，发现在AUC0~24  h≥400（mg·h）/L组中患者的年龄较大，且具有显著性差异，提示万古霉素药代动力学可能与随年龄增长的肾功能减退有关。然而，本研究继续通过二元Logistics回归分析发现，年龄不是导致AUC_{0~24 h}变化的因素。因此，本研究未对骨科术后患者的年龄进行限制，并采用JPKD软件和万古霉素日剂量消除率公式来预测万古霉素的AUC_{0~24 h}，拟挖掘适用性较强的万古霉素AUC_{0~24 h}群体药代动力学预测模型

本研究采用一级药代动力学公式作为参考，分析基于Bayesian的JPKD软件和非Bayesian的万古霉素日剂量消除率公式来预测骨科术后患者万古霉素的AUC_{0~24 h}，结果显示JPKD软件和万古霉素日剂量消除率公式的APE均＜30%，但在91例患者中JPKD软件预测APE＜30%的人数为73例远大于万古霉素日剂量消除率公式的50例，存在显著性差异；另外ICC结果提示JPKD软件的ICC值为0.781大于万古霉素日剂量消除率公式的0.524，上述结果均说明JPKD软件在预测AUC_{0~24 h}的效能方面较万古霉素日剂量消除率公式好，同时提示Bayesian法在预测万古霉素AUC_{0~24 h}的重要性。一级药代动力学公式和JPKD软件在计算万古霉素AUC_{0~24 h}时，具有不同的优缺点。一级药代动力学公式需要患者稳态的峰、谷浓度值，在计算AUC_{0~24 h}时较为准确，但需较长时间得到稳态浓度。而JPKD软件则需要患者的年龄、性别、血肌酐、万古霉素给药剂量和时间间隔以及1次血药浓度值（可为非稳态值），因此较一级药代动力学公式得到AUC0~24 h更快且具有一定的经济学优势，为调整万古霉素用药方案提供便捷。文献报道患者谷浓度偏低但AUC0~24 h达标，仅根据谷浓度来调整万古霉素剂量，可能会增加肾毒性的风险；相反，若使用谷浓度结合完整的Bayesian模型，对真实AUC_{0~24 h}的估计可达97%的准确性[24]。本研究采用JPKD软件在预测骨科术后患者万古霉素AUC_{0~24 h}准确性为80.22%（73/91），可能与纳入样本量不足有关，本课题组后期将继续扩大样本量进行深入研究。

综上所述，本研究通过分析骨科术后患者生理指标，发现胱抑素C是万古霉素AUC_{0~24 h}的独立保护因素，提示胱抑素C也应作为骨科术后患者制定初始万古霉素给药方案的参考。此外，JPKD软件在预测骨科术后患者万古霉素AUC_{0~24 h}较万古霉素日剂量消除率公式好，且较一级药代动力学公式便捷，可为骨科术后患者万古霉素剂量调整提供依据。

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