目的  挖掘真实世界中替莫唑胺相关的药物不良事件（ADE）信号，为替莫唑胺的临床安全用药提供参考依据。

方法  运用美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS），收集2004年1月1日至2022年12月31日FAERS数据库中替莫唑胺的ADE报告数据，通过报告比值法和贝叶斯可信区间递进神经网络法进行信号挖掘，分析其ADE发生情况。

结果  数据库中，以替莫唑胺作为首要怀疑药物的ADE报告共24 725份，共识别出300个ADE信号，共涉及23个系统器官分类，排名前5位的依次是血液及淋巴系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、各类检查、各类神经系统疾病，以及各类损伤、中毒及操作并发症等；报告数较多的ADE信号有血小板减少症、血小板计数降低、中性粒细胞减少症、全血细胞减少症、惊厥发作和发热性中性粒细胞减少症等。挖掘到42个新的疑似不良反应，这些在说明书中未有记录，如假单胞菌皮肤感染、疱疹性脑膜脑炎、舌下神经性瘫痪、汗孔角化病等。

结论  替莫唑胺在真实世界中发生的常见不良反应与说明书大体一致，但也有一些新的疑似不良反应被发现，临床使用时应特别关注这些新的不良反应，并建议对患者的不良反应进行监测，及时采取相应措施。

替莫唑胺（temozolomide）是首个口服有效的咪唑并四嗪类抗肿瘤药物，1999年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗复发性间变性星形细胞瘤[1]。2008年，替莫唑胺在中国批准上市，主要用于治疗新诊断的或经常规治疗后的复发/进展的多形性胶质瘤母细胞瘤和间变性星形细胞瘤。替莫唑胺是目前治疗脑胶质瘤的唯一口服药物，其优点包括服用方便、易穿透血脑屏障、高生物利用度，并能提高放疗的敏感性[2]。替莫唑胺被认为不良反应较轻，主要是胃肠道反应，但在临床使用过程中，替莫唑胺可能导致严重的骨髓抑制，这是导致患者停药的主要原因之一[3]。目前仍缺乏基于真实世界数据的替莫唑胺药物不良事件（adverse drug event，ADE）的系统性研究，为确保临床用药安全，本研究借助不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）中的数据，对替莫唑胺的ADE进行信号分析，研究替莫唑胺在真实世界中ADE的发生情况，以期为临床安全使用替莫唑胺提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

采用OpenVigil 2.1检索FAERS数据库，OpenVigil 2.1（http://openvigil.sourceforge.net/）是针对FAERS资料库的药物警戒数据提取、挖掘和分析工具[4]。检索时间范围为2004年1月1日至2022年12月31日，以替莫唑胺的通用名“temozolomide”和商品名“temodal”为关键检索词，筛选出以替莫唑胺为首要怀疑药物的所有ADE报告。

1.2 方法

1.2.1 数据标准化

参照《ICH国际医学用语词典》对ADE报告中的首选术语（preferred term，PT）进行系统映射与汉化处理，并映射到对应的系统器官分类（system organ class，SOC），完成ADE国际术语统一化；同时删除存疑和空白数据，及与适应症直接有关的ADE，形成本研究的原始数据。

1.2.2 数据筛选与统计分析

报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）是目前在ADE分析统计方法中灵敏度较高的方法，ROR法的计算是基于比例失衡测量法四格表（表1），该方法虽灵敏度高，且能消除大量偏倚，但特异性较低，会产生假阳性结果；而贝叶斯可信区间递进神经网络法（bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）的结果更稳定，特异性优于ROR法，从而降低检出的假阳性信号[5]。为确保结果的准确和可信度，降低单一算法导致的结果偏倚，本研究将ROR和BCPNN结合起来对替莫唑胺上市后的警戒信号进行挖掘（公式见表2）。根据表2中的阈值对每个PT进行判定筛选，仅当满足2种算法的判定标准，才生成1个ADE信号。最后将与适应证关联的PT剔除，以减少“适应症偏倚”，并确定最终纳入分析的ADE信号。ADE信号的产生提示与药物之间存在统计学关联，信号的数值越大，代表关联性越强，具体信号强弱分级标准见表3[6]。

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  表格1 比值失衡法四格表

  Table 1.Fourfold table of measures of disproportionality

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  表格2 ROR法与BCPNN法计算公式及信号标准

  Table 2.Calculation formulas and signal standards for the ROR and BCPNN methods

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  表格3 ROR法与BCPNN法信号强弱分级标准

  Table 3.Signal strength grading standards for ROR and BCPNN methods

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2 结果

2.1 ADE报告基本信息

2004年1月1日至2022年12月31日美国FAERS数据库中以替莫唑胺为首要怀疑药品的ADE报告24 725份，基于表2的ADE信号判定标准，挖掘出300个与替莫唑胺相关的ADE信号，共得到8 053份ADE报告，具体结果见表4。

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  表格4 替莫唑胺ADE报告基本情况

  Table 4.Basic characteristics of ADE signals for temozolomide

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2.2 替莫唑胺ADE信号累及的SOC分类

300个ADE信号共累及23个SOC，结果见表5。

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  表格5 替莫唑胺ADE信号累及的SOC分类结果

  Table 5.SOC classification results of timozolamide ADE signal involvement

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2.3 替莫唑胺ADE风险信号

300个ADE信号按照发生频次和信号强度（按ROR排序）分别进行排序，将排名前30的PT进行展示，结果见表6和表7。发生频次较高的PT包括血小板减少症、血小板计数降低、中性粒细胞减少症、全血细胞减少症、惊厥发作、发热性中性粒细胞减少症等，主要集中在血液系统和神经系统方面。信号强度较高的PT包括假单胞菌皮肤感染、颅内肿瘤出血、中枢神经系统坏死、舌下神经瘫痪、肿瘤坏死等，系统分布较为分散。

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  表格6 替莫唑胺发生频次排名前30位的风险信号

  Table 6.Top 30 risk signals for the frequency of temozolomide

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  表格7 替莫唑胺信号强度排名前30位的风险信号（按ROR排序）

  Table 7.Top 30 risk signals for the signal intensity of temozolomide (sorted by ROR value)

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2.4 替莫唑胺新的疑似不良反应

将300个ADE信号按“1.2”项下信号强弱判断标准进行分级，本次研究只记录中等强度以上的ADE，并与替莫唑胺药品说明书进行对比，将产品问题、各类损伤、中毒及操作并发症、社会环境等与药物本身不良反应无关的信号排除，71个ADE信号被挖掘，其中替莫唑胺说明书已明确提及或相关的不良反应有29个，新的疑似不良反应有42个，结果见表8。

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  表格8 替莫唑胺可疑不良反应

  Table 8.Suspected adverse reactions of temozolomide

  注：*为新的疑似不良反应。

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3 讨论

3.1 ADE报告基本情况分析

在收集到的24 725份替莫唑胺ADE报告中，男性患者比例略高于女性患者，目前针对替莫唑胺ADE的发生是否有性别特异性还未见具体的相关研究，考虑更多的应该是胶质瘤男女发生的概率，这与胶质瘤的发病在性别上以男性居多基本吻合[7]。年龄段分布方面，除不明或缺失的7  859例以外，替莫唑胺ADE发生年龄大部分集中在19~69岁之间，占比52.13%，与胶质瘤高发人群发病年龄大多在21~50岁之间基本一致[8-9]。报告主要以美国（58.18%）为主，其次是欧洲（21.31%）和日本（6.20%），可能与替莫唑胺在各地使用的频率以及不同人种之间的发病差异有关，欧美的高报告率也可能归因于欧美国家胶质瘤治疗的规范性和替莫唑胺的使用率较高。中国报告的占比较低，仅占0.62%，可能与替莫唑胺进入中国临床使用时间较晚有关；也不排除在中国存在部分患者术后未接受规范化的放化疗治疗，ADE报告的数据较少。

3.2 替莫唑胺ADE信号涉及的SOC分析

在替莫唑胺ADE信号所涉及的23个SOC中，血液及淋巴系统疾病的信号数及报告数排在首位，占比26.72%，明显高于其他SOC，提示该SOC的ADE在临床中最为常见，临床用药期间应给予关注，替莫唑胺药品说明书中血液和淋巴系统提及常见的不良反应包括白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少，这与本次ADE挖掘得到的结果基本一致。本次替莫唑胺ADE挖掘也发现存在与说明书不一致的部分，替莫唑胺说明书中描述胃肠道系统常见不良事件如恶心、呕吐、便秘等极常见，但在实际临床中观察到患者出现恶心、呕吐等胃肠道不适的并不多，这方面与说明书及部分文献报道并不一致[10-11]。本次真实世界研究也发现，胃肠道疾病ADE信号排在第14位，ADE报告数也只有72例。胃肠道系统ADE发生少的可能原因为：替莫唑胺在患者空腹时服用，服药1 h后再进食，不能打开服用或咀嚼胶囊，一杯水整粒吞服，可以减少对胃肠道的刺激；另外在接受口服替莫唑胺化疗半小时前会给予昂丹司琼或甲氧氯普胺预防恶心呕吐。故真实世界中胃肠系统ADE报道较少，这也说明替莫唑胺化疗前给予止吐药是有必要的，可以提高患者服药的依从性。

3.3 ADE信号分析

①替莫唑胺说明书有记录的ADE信号。替莫唑胺说明书中列出的ADE信号在本次不良事件挖掘中大部分有体现，常见的不良反应也有一致性，比如血小板减少、中性粒细胞减少、惊厥、白细胞减少等[12]。从发生频次排序来看，发作排名前10中有8个与血液和淋巴系统有关，提示在临床中应特别关注替莫唑胺血液学方面的毒性。替莫唑胺血液系统ADE常见，且可能会引起严重的ADE，因此在使用替莫唑胺同步放化疗和辅助化疗期间，每周应进行全血细胞计数检测。当白细胞、红细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板有任何一项低于正常值，应立即到医院血液科就诊，进行升血细胞治疗，直至全血细胞计数恢复正常，才能在医生指导下再进行下一周期的治疗。

本次替莫唑胺ADE挖掘发现耶氏肺孢子菌肺炎报告病例较多，说明书中提到在一项治疗时间延长到42 d的小规模试验中，接受本品和放疗合并治疗的患者是耶氏肺孢子菌肺炎的高危者，在较长时间的给药方案治疗期间，接受替莫唑胺治疗的耶氏肺孢子菌肺炎发生率可能性较高，不管何种治疗方案，都应密切观察替莫唑胺治疗的全部患者发生耶氏肺孢子菌肺炎的可能性，特别是接受类固醇治疗的患者。因此无论淋巴细胞计数如何，对于接受42 d（最多49 d）合并治疗的全部患者，需要使用复方磺胺甲噁唑片预防耶氏肺孢子菌肺炎发生。对于男性患者，本次替莫唑胺ADE挖掘到4例影响胎儿的父亲ADE，说明书中注意事项也提到对于服用替莫唑胺的男性患者应采取避孕措施，因为替莫唑胺具有遗传毒性，可能会对胎儿产生不良影响。

②新发现疑似不良反应。本次研究挖掘到42个未在说明书记录且信号强度在中等以上的ADE信号，其中感染及侵染类疾病（占新的不良反应比例为19.72%）、各类神经系统疾病（占新的不良反应比例为14.08%）下新的疑似ADE信号最多，这两类SOC下新的不良反应占总的新的不良反应达到33.8%。尽管只有3例假单胞菌皮肤感染病例报告，但信号强度位于所有ADE信号中第1位，提示与替莫唑胺相关性强。感染及侵染类疾病中新的疑似不良反应较多，这与肿瘤化疗患者往往合并有低蛋白血症、住院时间长等引起医院感染的危险因素有关[13]，加上使用替莫唑胺化疗又可能会出现白细胞下降、中性粒细胞减少的高度危险因素，因此患者出现感染的几率比较高。使用替莫唑胺化疗患者一旦出现严重感染征象时，应及时进行微生物送检培养明确病原菌，同时经验性应用抗菌药物。对于各类神经系统疾病下新的疑似ADE，如舌下神经性瘫痪、颅内肿瘤出血、去大脑姿势、外周运动神经元病等，目前未见相关文献报道，这些症状可能与胶质瘤的进展有关。若患者在服用期间出现此类不良反应，需要仔细鉴别其与替莫唑胺的关联性，并在必要时采取干预措施和停药。

3.4 替莫唑胺严重ADE分析

在本次替莫唑胺的严重ADE挖掘中，发现替莫唑胺最常见的严重ADE为住院或住院时间延长，在严重ADE中占比44.15%。更值得重视的是本次ADE挖掘中还发现有5 278例与替莫唑胺有关的死亡ADE报告，占21.35%，死亡ADE报告中报告数最高的ADE是血小板减少症（657例），但信号强度最高的ADE是假单胞菌皮肤感染（3例）。虽然本次研究挖掘到替莫唑胺ADE报告中死亡的病例较多，但是患者最终的死亡并不一定与替莫唑胺的使用有直接关联，FDA也未发布过关于替莫唑胺致死率的药物警戒。在替莫唑胺死亡的ADE报告中，并不能排除死亡发生是否与本身合并的基础疾病相关；另外需要注意的是胶质瘤不治疗或者胶质瘤复发后，引起占位效应，高颅压或引起脑脊液循环通路的受阻，而出现梗阻性脑积水、脑水肿、颅内高压、产生脑疝，最后引起中枢性的呼吸循环衰竭死亡。因此，使用替莫唑胺后患者死亡是否与替莫唑胺有关，仍需要进一步研究。尽管如此，对合并有多种基础疾病的胶质瘤患者和终末期胶质瘤患者，临床医师和临床药师应在患者使用替莫唑胺后对其加强药学监护，以避免出现严重不良反应。

3.5 研究的局限性

FAERS数据库属于自发呈报系统，可能存在漏报、误报和信息缺失等问题；信息来源多样（如药师、患者、医生等），存在一定的报告偏倚，有信号低估的可能，而部分不良事件与疾病本身的进展及伴发症状难以区分，这些信号存在高估的可能[14]。ADE信号的生成只能说明药物与ADE之间存在统计学关联，提示ADE风险的潜在可能，并不一定存在必然的因果关系，仍需要结合有关文献和临床进一步研究与评估。本研究数据无法区分同步放化疗（替莫唑胺+放疗）和单药治疗（替莫唑胺单药治疗）期间出现的ADE，可能会出现将放疗引起的ADE记为替莫唑胺的不良事件，导致ADE增多或高估。

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