目的  评价维生素D联合盐酸托莫西汀治疗儿童注意力缺陷多动障碍（ADHD）的临床疗效和安全性。

方法  回顾性分析2022年9月至2023年9月湖州市第一人民医院收治ADHD患儿资料，根据患儿诊疗方案，将其分为联合组和对照组。观察比较治疗后AHDH患儿治疗疗效及治疗前、治疗3个月后认知功能[简易精神状态检测量表（MMSE）评分和韦氏儿童智力量表第四版（WISC-Ⅳ）评分]、行为功能障碍[康纳儿童行为量表（Conners）评分]、神经损伤标志物[神经特异性烯醇化酶（NSE）和神经丝轻链蛋白（NFL）]。观察并记录治疗期间不良反应发生情况评估安全性。

结果  共纳入101例ADHD患儿，联合组51例，对照组50例。治疗后，联合组治疗总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。治疗前，两组ADHD患儿的MMSE评分、WISC-Ⅳ评分、Conners各项评分、血清NSE水平和血清NFL水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组ADHD患儿的MMSE评分、WISC-Ⅳ评分、Conners各项评分、血清NSE水平和血清NFL水平均较治疗前显著改善（P＜0.05），且联合组改善程度较对照组好（P＜0.05）。治疗期间，两组患儿不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  与盐酸托莫西汀单药治疗相比，维生素D联合盐酸托莫西汀对ADHD患儿疗效更佳，可改善认知功能、行为功能障碍和神经功能损伤，且安全性高。

注意力缺陷多动障碍（attentiondeficit hyperactivity disorder，ADHD）是一种常见神经精神疾病，通常表现为学业和社交发展低下、学习障碍、社交功能障碍、自尊心低和情绪调节受损等，严重影响其生活质量[1]。据统计，儿童ADHD （18岁以下）全球发病率约为5.9%~7.1%[2-3]。因此，寻找有效控制儿童ADHD病情的治疗方案迫在眉睫。目前，药物治疗、行为治疗及两者联合治疗是ADHD的常用方案 [4- 5]。盐酸托莫西汀是一种非兴奋剂药物，可选择性与突触前膜去甲肾上腺素再摄取转运体结合，是治疗ADHD的一线药物[6]。既往研究表明，盐酸托莫西汀可改善ADHD患儿的认知功能[7]。部分研究发现盐酸托莫西汀单药治疗的长期疗效较差，不能实现ADHD的长期控制[8]。ADHD若不能得到长期控制，随着年龄增长，ADHD患儿可能会面临学业问题、行为障碍、社会和家庭障碍等多种负面后果。因此，探索新的治疗方案改善ADHD患儿的长期控制尤为重要。维生素D是一种脂溶性维生素，是钙代谢、肌肉骨骼系统生长发育以及预防许多慢性疾病的必需维生素。研究表明，与健康儿童相比，ADHD患儿血清维生素D水平显著降低[9]。然而，补充维生素D对ADHD患儿的有效性和安全性尚不清楚。综上所述，本研究旨在探究维生素D联合盐酸托莫西汀对儿童ADHD临床疗效和安全性，以期为ADHD患儿诊疗方案提供新思路和参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2022年9月至2023年9月湖州市第一人民医院收治的ADHD患儿为研究对象，根据患儿诊疗方案，将ADHD患儿分为联合组和对照组。纳入标准：①年龄18岁以下；②符合《儿童注意缺陷多动障碍防治指南》[10]中ADHD诊断标准的患儿；③临床资料保留完整，包括斯诺佩评估量表（Swanson，Nolan，and Pelham-IV Rating Scales，SNAP-IV）、简易精神状态检测量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、韦氏儿童智力量表第四版（Wechsler Intelligence Scale for Children-Ⅳ，WISC-Ⅳ）及康纳儿童行为量表（Conner's Child Behavior Scale，Conners）等。排除标准：①存在颅脑损伤的患儿；②合并恶性肿瘤的患者；③合并精神障碍者，如精神分裂症、抑郁症、双向情感障碍等；④合并严重肝肾功能障碍的患者；⑤对治疗方案药物存在禁忌症或过敏者。本研究经湖州市第一人民医院伦理委员会批准（批件号：WZFP-2023089），并取得患者知情同意。

1.2 方法

两组患者均接受盐酸托莫西汀胶囊治疗（山东朗诺制药有限公司，规格：25 mg/粒，批号：20201002）。初始剂量为每日0.5 mg/kg，治疗1周后根据患儿的病情、血药浓度和耐受情况适当调整剂量，每次调整0.2 mg/kg，直至达到目标剂量1.2 mg/kg。联合组在盐酸托莫西汀的基础上，补充维生素D治疗（青岛双鲸药业有限公司，规格：400 IU/粒，批号：20181001），剂量为每次400 IU，每天2次，口服。两组患儿均在持续治疗3个月后进行疗效观察。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

治疗结束后，使用SNAP-IV[11]对ADHD患儿治疗效果进行判断。治疗结果分为4个等级：治愈表示在治疗结束后6个月内患儿未再次出现相关疾病表现，SNAP-IV评分减少达80%及以上；显效表示治疗后患儿的病情明显改善，SNAP-IV评分减少50%~80%；有效表示治疗后患儿的病情有所改善，SNAP-IV评分减少30%~50%；无效表示病情改善未达到上述程度。总有效率（%）=（治愈＋显效＋有效）/总例数 ×100%。

1.3.2 认知功能评估

治疗前及治疗结束后，利用MMSE[12]及WISC-Ⅳ[13]对患儿的认知功能进行评估，其中MMSE评分总分为30分，WISC-Ⅳ评分总分为109分，两个量表得分越高说明患儿认知功能越高。

1.3.3 行为功能评估

采用Conners[14]对患儿治疗前后的行为功能障碍改变情况进行评估，内容涉及品行问题、心身障碍、焦虑、学习问题、冲动-多动、多动指数等项目。

1.3.4 血清神经损伤标志物检测

收集患儿治疗前和治疗3个月后静脉血样本（4  mL），离心12 min，分离血清。随后使用酶联免疫吸附测定法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）检测患儿神经特异性烯醇化酶（neurospecific enolase，NSE，Thermo Fisher，货号：EEL040）及神经丝轻链蛋白（neurofilament light chain protein，NFL，上海赛培森生物科技有限公司，货号：SPS-14582）水平。

1.3.5 安全性评价

比较两组患儿治疗期间的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、头痛、食欲减退和嗜睡。

1.4 统计学分析

研究采用SPSS 23.0软件行数据处理及统计学分析。计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后行配对样本t 检验。计数资料以n（%）表示，采用卡方检验。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究共纳入101例ADHD患儿，其中联合组和对照组分别51例和50例。两组患儿在性别、年龄、体重、身高、平均病程、疾病程度等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 比较两组患儿一般资料

  Table 1.Comparison of General Information between tamsulosin and alfuzosin groups

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2.2 两组患儿的治疗疗效比较

联合组患儿的治疗总有效率为96.08%，对照组患儿的治疗总有效率为76.00%，联合组患儿的治疗总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。具体见表2。

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  表格2 两组患儿的疗效对比[n（%）]

  Table 2.Comparison of efficacy between two groups of patients [n (%)]

  

2.3 两组患儿的认知功能比较

治疗前，两组患儿MMSE评分与WISC-Ⅳ评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患儿的MMSE评分、WISC-Ⅳ评分显著高于治疗前（P＜0.05），且联合组患儿治疗后的MMSE评分、WISC-Ⅳ评分均高于对照组（P ＜0.05）。具体见图1。

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  图1 两组患儿治疗前后的认知功能比较

  Figure 1.Comparison of cognitive functions between the two groups of children before and after treatment

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05。

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2.4 两组患儿行为改变情况比较

两组患儿治疗前的Conners各项评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3个月后，两组患者的Conners各项评分均较治疗前显著降低（P＜0.05），且联合组患者的Conners各项评分均显著低于对照组患者（P＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 两组患者治疗前后Conners各项评分比较（, 分）

  Table 3.Table 3 Comparison of Conners scores between the two groups of patients before and after treatment (, points)

  注：与同组治疗前相比，aP＜0.05。

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2.5 两组患儿的血清神经损伤标志物比较

治疗前，两组患儿的NSE及NFL差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗3个月后两组患儿的NSE及NFL较治疗前均显着下降（P＜0.05），且联合组患儿的NSE及NFL均明显小于对照组（P ＜0.05）。具体见表4。

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  表格4 两组患儿治疗前后的血清神经损伤标志物比较（）

  Table 4.Comparison of serum nerve injury markers in the two groups of children before and after treatment ()

  注：与同组治疗前相比，aP＜0.05。

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2.6 两组患儿的不良反应发生率比较

联合组患儿治疗期间的不良反应发生率为5.88%，对照组患儿治疗期间的不良反应发生率为4.00%，两组患儿的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表5。

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  表格5 两组患儿的不良反应发生率比较[n（%）]

  Table 5.Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients [n (%)]

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3 讨论

ADHD是儿童期最常见的神经精神疾病，受遗传和环境因素的影响，ADHD可出现包括冲动、多动和注意力不集中等多种症状，对其学习和生活影响较大[15]。研究显示，我国幼儿园中约有16%~40%的ADHD患儿会因病发生停课甚至退学[16]。因此，如何有效改善ADHD患儿的病情有着重要的现实意义。本研究发现，与单用盐酸托莫西汀的患儿相比，联合维生素D治疗可更好地改善ADHD患儿病情。

盐酸托莫西汀是目前临床上常用治疗ADHD的药物，其可通过阻断单胺类神经递质、提高神经突触间隙多巴胺浓度，从而达到改善患儿注意力的目的[17]。但单一使用盐酸托莫西汀起效时间相对较长，使其在临床的应用存在一定限制，因此本研究对其联合治疗方案进行了探究。既往研究发现，维生素D可以通过多种机制对神经认知产生影响，如诱导神经保护、调节氧化应激、调节钙稳态和抑制炎症过程[18]。也有研究发现，ADHD患儿血清维生素D水平低于正常儿童，提示维生素D缺乏与该病密切关联[19]。因此在盐酸托莫西汀治疗的基础上对患儿进行维生素D补充或许是ADHD的治疗新思路，而本研究结果也证实了这一猜想。本研究结果显示，维生素D联合盐酸托莫西汀较单一盐酸托莫西汀治疗可更好地改善ADHD患儿的认知功能和行为障碍。既往研究对ADHD患儿进行为期8周的维生素D补充后发现，ADHD儿童的行为功能和心理健康均得到了显著改善[20]。其原因一方面在于维生素D可调节氧化应激因子，减轻患儿海马神经元损伤，改善其认知功能，另一方面在于维生素D可通过促进Dickkopf相关蛋白1的表达来抑制在早期大脑发育中发挥作用的Wnt/ β-catenin信号通路[21-22]。这些机制可解释本研究中联合补充维生素D改善患儿认知功能和行为功能障碍。

NSE是一种细胞质酶，其异构体存在于神经元和神经内分泌细胞中,由于NSE不是生理性分泌的，因此，其在人血清和脑脊液中水平升高被认为是神经元损伤的标志[23]。既往有研究发现，NSE水平和ADHD的发生关系密切相关，但具体机制却并不清楚[24]。NFL已被证明是部分神经疾病变性或急性损伤的生物标志物，其主要影响轴突直径，髓鞘形成和传导速度。既往研究发现，在伴有认知功能障碍的慢性神经性疾病患者中，血清NFL水平明显高于非认知功能障碍患者[25]。本研究对两组患儿治疗前后的血清NSE和NFL水平进行了检测和比较，以评估其神经功能损伤的恢复情况，结果显示，经过治疗两组患者的NSE和NFL水平均得到了改善，且联合组患儿NSE和NFL水平的改善程度显著优于对照组，提示维生素D联合盐酸托莫西汀还可有效改善ADHD患儿的神经功能损伤情况。有研究发现，维生素D可以改善缺血性脑卒中患者的NSE水平 [26]，另外有研究发现维生素D可以抑制NFL水平[27]，提示维生素D和NSE、NFL的水平变化密切相关，但关于其具体机制却尚未有研究进行分析。本研究发现，维生素D联合盐酸托莫西汀可以改善ADHD患儿的NSE和NFL水平。最后本研究还对两组患儿的不良反应发生率进行了比较，结果显示两组患儿的不良反应发生率无明显差异，表明维生素D联合盐酸托莫西汀治疗具有较好的安全性。

综上，与单一盐酸托莫西汀相比，维生素D联合盐酸托莫西汀治疗ADHD患儿具有更好的疗效，能显著改善患儿的认知功能和行为功能障碍，同时还能改善患儿的神经功能损伤，且安全性较好。本研究也存在一定的局限性，首先，缺乏维生素D的基线数据和治疗后数据；第二，本研究为回顾性研究，且样本量较小，研究结果的可靠性有待进一步证实。

1.Döpfner M, Hautmann C, Görtz-Dorten A, et al. Long-term course of ADHD symptoms from childhood to early adulthood in a community sample[J]. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2015, 24(6): 665-673. DOI:10.1007/s00787-014-0634-8.

2.Moffitt TE, Houts R, Asherson P, et al. Is adult ADHD a childhood-onset neurodevelopmental disorder? evidence from a four-decade longitudinal cohort study[J]. Am J Psychiatry, 2015, 172(10): 967-977. DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.14101266.

3.Clemow DB, Bushe C, Mancini M, et al. A review of the efficacy of atomoxetine in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in children and adult patients with common comorbidities[J]. Neuropsychiatr Dis Treat, 2017, 13: 357-371. DOI: 10.2147/NDT.S115707.

4.Young S, Adamo N, Ásgeirsdóttir BB, et al. Females with ADHD: an expert consensus statement taking a lifespan approach providing guidance for the identification and treatment of attention-deficit/ hyperactivity disorder in girls and women[J]. BMC Psychiatry, 2020, 20(1): 404. DOI: 10.1186/s12888-020-02707-9.

5.Pozzi M, Bertella S, Gatti E, et al. Emerging drugs for the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD)[J]. Expert Opin Emerg Drugs, 2020, 25(4): 395- 407. DOI: 10.1080/14728214.2020.1820481.

6.MacKenzie KR, Zhao M, Barzi M, et al. Metabolic profiling of norepinephrine reuptake inhibitor atomoxetine[J]. Eur J Pharm Sci, 2020, 153: 105488. DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105488.

7.王丹, 秦岭, 刘海润, 等. 盐酸托莫西汀对注意缺陷多动障碍患儿认知加工过程的影响[J]. 中华行为医学与脑科学杂志, 2022, 31(9): 819-825. [Wang D, Qin L, Liu HR, et al. Effects of atomoxetine hydrochloride on cognitive processing in children with attention deficit hyperactivity disorder[J]. Chinese Journal of Behavioral Medicine and Brain Sciences, 2022, 31(9): 819-825.] DOI: 10.3760/cma.j.cn371468-20211124-00682.

8.陈倍倍, 陈晔, 周严灿. 盐酸哌甲酯缓释片联合小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床疗效及对血清多巴胺水平的影响[J]. 中国妇幼保健, 2021, 36(18): 4255-4258. [Chen BB, Chen Y, Zhou YC. Clinical efficacy of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets combined with pediatric intellectual syrup in the treatment of ADHD in children and its effect on serum dopamine levels[J]. Maternal and Child Health Care of China, 2021, 36(18): 4255-4258.] DOI: 10.19829/j.zgfybj.issn.1001-4411.2021.18.035

9.Garipardic M, Doğan M, Bala KA, et al. Association of Attention Deficit Hyperactivity Disorder and Autism Spectrum Disorders with Mean Platelet Volume and Vitamin D[J]. Med Sci Monit, 2017, 23: 1378-1384. DOI: 10.12659/msm.899976.

10.中华医学会. 儿童注意缺陷多动障碍防治指南[S]. 2015.

11.Costa DS, de Paula JJ, Malloy-Diniz LF, et al. Parent SNAP-IV rating of attention-deficit/hyperactivity disorder: accuracy in a clinical sample of ADHD, validity, and reliability in a Brazilian sample[J]. J Pediatr (Rio J), 2019, 95(6): 736-743. DOI: 10.1016/j.jped.2018.06.014.

12.Arevalo-Rodriguez I, Smailagic N, Roqué-Figuls M, et al. Mini-Mental State Examination (MMSE) for the early detection of dementia in people with mild cognitive impairment (MCI)[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2021, 7(7): CD010783. DOI: 10.1002/14651858.CD010783.pub3.

13.Watkins MW, Canivez GL, Dombrowski SC, et al. Long-term stability of Wechsler Intelligence Scale for children-fifth edition scores in a clinical sample[J]. Appl Neuropsychol Child, 2022, 11(3): 422-428. DOI: 10.1080/21622965.2021.1875827.

14.Xu J, Hu H, Wright R, et al. Prenatal lead exposure modifies the impact of maternal self-esteem on children's inattention behavior[J]. J Pediatr, 2015, 167(2): 435-441. DOI: 10.1016/j.jpeds.2015.04.057.

15.Clemow DB, Bushe C, Mancini M, et al. A review of the efficacy of atomoxetine in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in children and adult patients with common comorbidities[J]. Neuropsychiatr Dis Treat, 2017, 13: 357-371. DOI: 10.2147/NDT.S115707.

16.封敏, 翟梦瑶, 许军才, 等. 基于幼儿园的学龄前儿童ADHD筛查[J]. 南京医科大学学报(自然科学版) , 2022, 42(4): 569-572. [Feng M, Zhai MY, Xu JC, et al. Kindergarten-based ADHD screening of preschool children [J]. Journal of Nanjing Medical University (Natural Science Edition), 2022, 42(4): 569-572.] DOI: 10.7655/NYDXBNS20220418.

17.Kowalczyk OS, Cubillo AI, Smith A, et al. Methylphenidate and atomoxetine normalise fronto-parietal underactivation during sustained attention in ADHD adolescents[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 2019, 29(10): 1102-1116. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2019.07.139.

18.陈晓芳. 预防量维生素D与小儿头围及智力发育的相关性[J]. 医学新知, 2019, 29(1): 53-55. [Chen XF. Correlation between preventive doses of vitamin D and head circumference and intellectual development in children[J]. Yixue Xinzhi Zazhi, 2019, 29(1): 53-55.] DOI: 10.3969/j.issn.1004-5511.2019.01.018.

19.欧阳秋星, 李万乐. 儿童注意缺陷多动障碍与血清25羟基维生素D水平的关系[J]. 中国妇幼保健, 2017, 32(14): 3228-3230. [Ouyang QX, Li WL. The relationship between attention deficit hyperactivity disorder and serum 25-hydroxyvitamin D levels in children[J]. Chinese Maternal and Child Health Care, 2017, 32(14): 3228-3230.] DOI: 10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2017.14.48.

20.Hemamy M, Pahlavani N, Amanollahi A, et al. The effect of vitamin D and magnesium supplementation on the mental health status of attention-deficit hyperactive children: a randomized controlled trial[J]. BMC Pediatr, 2021, 21(1): 178. DOI: 10.1186/s12887-021-02631-1.

21.张林, 胡斌, 张雨平. 锌, 镁, 铁和维生素D缺乏与儿童注意缺陷多动障碍关系的研究进展[J]. 中国儿童保健杂志, 2020, 28(8): 875-878. [Zhang L, Hu B, Zhang YP. Research progress on the relationship between zinc, magnesium, iron and vitamin D deficiency and attention deficit hyperactivity disorder in children[J]. Chinese Journal of Child Health Care, 2020, 28(8): 875-878.] DOI: 10.11852/zgetbjzz2019-1289.

22.Kotsi E, Kotsi E, Perrea DN. Vitamin D levels in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD): a meta-analysis[J]. Atten Defic Hyperact Disord, 2019, 11(3): 221-232. DOI: 10.1007/s12402-018-0276-7.

23.解国圣, 刘子宸, 张娜, 等. 复方氨基丁酸维E胶囊辅助拉莫三嗪治疗小儿癫痫临床观察[J]. 中国药师, 2020, 23(8): 1584-1586. [Xie GS, Liu ZC, Zhang N, et al. Clinical observation of compound aminobutyric acid vitamin E capsules as an auxiliary treatment for lamotrigine in the treatment of pediatric epilepsy[J]. Chinese Pharmacist, 2020, 23(8): 1584-1586.] DOI: 10.3969/j.issn.1008-049X.2020.08.024.

24.吴鸣, 陈俊国. 小儿注意缺陷多动障碍患儿血清神经元特异性烯醇化酶检测的临床意义[C]. 浙江衢州: 2008年浙江省儿科学学术年会, 2008.

25.Shahim P, Darin N, Andreasson U, et al. Cerebrospinal fluid brain injury biomarkers in children: a multicenter study[J]. Pediatr Neurol, 2013, 49(1): 31-39. e2. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.02.015.

26.Hesami O, Iranshahi S, Shahamati SZ, et al. The Evaluation of the Neuroprotective Effect of a Single High-Dose Vitamin D3 in Patients with Moderate Ischemic Stroke[J]. Stroke Res Treat, 2022, 2022: 8955660. DOI: 10.1155/2022/8955660.

27.Chen WY, Huang MC, Chiu CC, et al. The interactions between vitamin D and neurofilament light chain levels on cognitive domains in bipolar disorder[J]. BJPsych Open, 2022, 8(6): e207. DOI: 10.1192/bjo.2022.608.