欢迎访问中南医学期刊社系列期刊网站！
欢迎访问中南医学期刊社系列期刊网站！
目的 系统评价抗炎类药物治疗糖尿病肾病（DN）的有效性。
方法 采用PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science、Scopus、Ovid、ProQuest、CBM、CNKI、万方、VIP、读秀数据库，搜集抗炎类药物治疗DN的随机对照试验（RCT），检索时限从建库至2022年4月5日。由两名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。
结果 共纳入29篇文献，含26个RCT，4 095例患者。Meta分析结果显示，与常规治疗相比，常规治疗联合抗炎类药物治疗DN能够有效降低尿白蛋白与肌酐比值[SMD=-0.17，95%CI（-0.31，- 0.03），P=0.02]、尿白蛋白排泄率[SMD=-0.37，95%CI（-0.56，-0.18），P=0.000 1]、尿蛋白排泄率[SMD=-0.97，95%CI（-1.29，-0.64），P＜0.000 01]和糖化血红蛋白[SMD=-0.17，95%CI（-0.27，-0.08），P=0.000 4]；而在降低血肌酐[SMD=-0.04，95%CI（-0.19，0.1），P=0.57]、尿素氮[MD=-0.23，95%CI（-0.50，0.04），P=0.09]和空腹血糖[SMD=-0.15，95%CI（-0.32，0.02），P=0.08]方面差异无统计学意义；除少数药物外，多种药物在改变肾小球滤过率[SMD=-0.04，95%CI（-0.15，0.07），P=0.47]方面差异无统计学意义。
结论 常规治疗联合抗炎类药物，能更好地改善DN患者的蛋白尿水平，但肾功能改善不明显。受纳入研究数量及疗程限制，上述结论有待更多高质量研究验证。
糖尿病是一种与高血糖相关的代谢性紊乱的慢性疾病，流行病学研究表明，全球有超过4.25亿人受糖尿病影响。如不进行干预，2045年全球糖尿病人数将上升至6.29亿[1]。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者常见的一种进行性微血管并发症，也是慢性肾病和终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的主要原因。尽管在糖尿病肾脏疾病的发病机制方面已取得实质性的进展，但传统治疗方法如使用肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂（angiotensin II receptor blockers，ARB）双重阻断等只能适度减缓肾功能的持续下降，大量的患者仍可能会进展为ESRD[2]。近年来，使用内皮素受体拮抗剂阿曲生坦治疗DN在一项Ⅲ期随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）中显现出潜在的不良反应，维生素B的辅助治疗方案疗效亦不明显，抗纤维化治疗的药物临床试验也未达到期望的效果[3-4]。因此，迫切需要新的方案来治疗指数增长的DN患者。炎症在DN中的致病作用表明，阻断炎症可成为比较理想的治疗靶点[5]。研究显示，针对炎症的药物结合RAS阻断等常规疗法是治疗DN临床试验中的一种趋势[6-7]。目前已有部分抗炎类药物的综述[8]，但缺少这类药物总体循证评价。因此，本研究采用Meta分析的方法对抗炎类药物治疗DN的有效性进行评价，为临床实践提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：①研究类型：RCT。②研究对象：患者年龄、地区、种族、性别、病程不限。继发于1型或2型糖尿病且未接受肾替代治疗的DN患者。③干预措施：对照组接受常规治疗，包含常规降糖或降压治疗；试验组采用任何有明确炎性靶向的抗炎类药物单独或联合常规治疗方法进行治疗；干预措施的给药时间、剂量和疗程等均不限。常规降糖治疗包括：任何口服降糖药或胰岛素治疗。常规降压治疗包括：ARB、ACEI、胰激肽原酶治疗或其他降压治疗，单独或联合使用。ARB包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等沙坦类。ACEI包括卡托普利、依那普利、贝那普利、赖诺普利、雷米普利等；其他降压治疗包括利尿剂、α受体阻滞剂、β阻滞剂和钙拮抗剂等。有明确炎性靶向的药物，为前期文献搜集总结所得，包括非甾体抗炎药、靶向炎症细胞因子、趋化因子、炎症相关信号通路、相关酶和黏附分子类的抗炎性药物。④ 结局指标：主要结局指标为尿白蛋白与肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）；次要结局指标为尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、尿蛋白排泄率（urinary protein excretion rate，UPER）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肾小球滤过率（glomeruar filtration rate，GFR）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）。排除标准：①未能获取全文；②无公开结果和可用数据；③重复发表研究；④同一文献中，不同给药剂量和时间，仅提取最佳剂量和时间对应的数据。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science、Scopus、Ovid、ProQuest、CBM、CNKI、万方、VIP、读秀数据库，搜集关于抗炎类药物治疗DN的RCT。检索时限均从建库至2022年4月5日，以主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括“糖尿病肾病”“糖尿病肾脏损伤”“CCX140-B”“ASP8232”“塞来昔布”“卡那单抗”等；英文检索词包括“diabetic nephropathies”“diabetic kidney disease”“etanercept”“canakinuma”“randomized controlled trial”等。并查询纳入文献的有关参考文献，进行文献补充。以PubMed为例，其检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究人员独立筛选、提取文献资料并交叉核对，如遇意见不一致，则咨询第三方协助决定。通过阅读文题和摘要，初筛明显不相关的文献，再阅全文，最终确定纳入的文献。提取的内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括题目、第一作者、发表时间等；②研究对象的一般特征，包括每组患者的年龄、性别和患者数量；③干预措施的具体细节、药物用量、靶点、不良反应、临床试验其他信息等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所需分析的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究人员使用Cochrane偏倚风险评价工具[9]（risk of bias tool，RoB 2.0）评价纳入研究的偏倚风险。包含随机化过程、偏离既定干预、结局数据缺失、结局测量、结果选择性报告、整体偏倚；每个条目均根据具体情况评价信号问题：是（yes，Y）、可能是（probably yes，PY）、可能否（probably no，PN）、否（no，N）、不清楚（no information，NI）或不适用（not applicable，NA）。每个领域的偏倚风险可分为3个等级：“低风险”“有一定风险”“高风险”。
1.5 统计学分析
使用RevMan 5.4软件和STATA 14软件进行统计分析。连续性变量采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应指标，并统一采用治疗结束时检测值与基线值的差值进行比较。分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）进行效应分析，各类型效应量分别给出95%可信区间（confidence interval，CI）。采用Q检验进行异质性分析，当P＞0.1、I2＜50%时，表示各研究间的统计学异质性可接受，采用固定效应模型分析；当P≤0.1或I2＞50%时，表示各研究之间存在异质性，则进一步分析异质性来源，使用STATA 14通过敏感性、Meta回归或亚组分析查找异质性来源，使用随机效应模型进行分析。用STATA 14软件进行Egger回归检验评估发表偏倚，如存在轻微发表偏倚，则进行剪补法分析，消除发表偏倚。
2 结果
2.1 文献筛选流程与结果
初检相关文献共获得2 853篇，经过逐层筛选，最终纳入29篇文献[10-38]，其中“Tuttle 2018”仅作定性分析，“Chertow 2018”“de Zeeuw 2013”“Rossing 2019”均是对临床试验NCT01351675的不同结局指标进行分析，最终共26个RCT，包含4 095例患者进行Meta分析。文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
纳入研究的基本特征见表1，除特别标注的干预措施外，均有常规治疗包括常规降糖或降压治疗。偏倚风险评价结果见表2。Tuttle 2018[38]仅在讨论部分作定性分析。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 尿蛋白水平
16个RCT[10-20, 27-28, 30, 36-37]报告了UACR，其中1项RCT（Nangaku 2020[36]）据患者基线eGFR不同分为G3和G4两个试验，最终共纳入17个试验。Meta分析结果显示，抗炎药物联合常规治疗的效果在UACR方面优于对照组（P＜0.05），见图2。亚组分析显示，靶向细胞因子及酶类抗炎药可降低UACR（P＜0.05）。靶向氧化应激相关物的抗炎药（含甲基巴多索酮、Setanaxib、Salsalate）对UACR的改善作用差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。
8个RCT[15-16, 21-22, 24-25, 31-32]报告了UAER，排除异质性较大的两项研究[16, 22]后，Meta分析结果显示，抗炎类药物联合常规治疗的效果较对照组有显著改善（P ＜0.05）。4项RCT[10, 23, 26, 29]报告了UPER，敏感性分析排除Navarro 2003[26]后，Meta分析结果表明，在UPER方面，抗炎药物联合治疗显著优于对照组（P ＜0.05）,见表4。
2.3.2 肾功能指标
10项RCT[13, 18, 20-21, 23, 26, 28, 30-31, 33]报告了Scr，经敏感性分析排除Barzilay 2014[30]和焦秀敏 2014[21]两项研究，固定效应模型分析结果表明，试验组和对照组的Scr差异无统计学意义（P＞0.05）。2项RCT[20, 31]报告了BUN。分析结果表明，试验组和对照组的BUN差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。
15项RCT报告了GFR[12-13, 15-20, 23-24, 27, 29-30, 35- 36]，因异质性较大（I2=93%），根据药物分成2组。其中GFR第1组包含12项RCT[12- 13, 15-20, 23-24, 27, 29]，试验组909例，对照组571例。结果显示，试验组和对照组差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。GFR第2组包含3项RCT[30, 35-36]，试验组433例，对照组478例。随机效应模型结果表明，抗炎类药物联合常规治疗有明显改善作用（P ＜0.05），见表4。
2.3.3 血糖代谢
6项RCT [12, 17, 20, 24, 31-32]报告了对FBG的影响，固定效应模型结果显示，试验组对短期血糖水平FBG的影响与对照组比较差异无统计学意义[SMD=-0.15，95%CI（-0.32，0.02），P=0.08]。排除己酮可可碱[24]的文献后，固定效应模型分析结果显示，试验组对FBG的影响显著改善[SMD=-0.20，95%CI（-0.38，-0.02），P=0.03]。1项RCT[32]报告了餐后2 h血糖的情况，试验组与对照组在短期血糖波动的指标方面差异无统计学意义（P＞0.05）。
15项RCT [11-13, 16-18, 20-21, 23-26, 30, 32, 34]报告了HbA1c，敏感性分析去掉“Barzilay 2014[30]”研究后，固定效应模型结果显示，试验组对长期血糖代谢水平HbA1c有显著影响[SMD=-0.17，95%CI（-0.27，-0.08），P=0.000 4]（图3和表4）。
2.4 发表偏倚
对UACR结局指标评价发表偏倚，Egger检验（t=-1.08，P=0.307）未发现发表偏倚。GFR的第1组Egger检验（t=-0.61，P=0.556）也未发现发表偏倚。对涉及HbA1c的14篇文献进行发表偏倚分析，Egger偏倚检验（t=0.89，P=0.391）结果显示无发表偏倚。
3 讨论
DN的治疗仍然依赖于RAS靶向药物，但近几十年来全球慢性肾病和DN导致过早死亡率仍然增加，添加内皮素拮抗剂阿特拉森坦和维生素B等方法可能存在不良反应或药效不佳。新药物目前还处于不同的开发阶段[39-41]，相比之下，有几种直接靶向炎症的药物是相对安全，并在II期随机对照试验中显示出较好的蛋白尿控制作用。
本研究纳入29篇文献，包含26个RCT，大多数为多中心、大规模的临床试验。分析结果显示，抗炎类药物对UAER和UACR的亚组2（靶向促炎因子、趋化因子、黏附因子类及酶）有显著的改善作用，提示抗炎类药物具有改善糖DN患者蛋白尿的作用。对肾功能血肌酐及血尿素氮的改善并不明显，对长期血糖代谢表现出降低效果，血糖的减少对糖尿病的治疗意义重大。在抗炎类药物中，甲基巴多索酮与白蛋白尿的减少有关，且可增加GFR，但因其心血管不良反应的高发生率[35]提前停止对该药物的3期试验（BEACON）。事后分析是因该药引起液体过载，可能也与一些患者本身有心衰的危险因素有关[42]。因此，又设计了一项该药的临床2期研究（TSUBAKI）[36]，通过在一些确定无心衰危险因素的患者中使用该药，观察能否减轻液体过载的风险，试验结果未出现因心衰死亡的报告，该药可能适用这类患者。此外，该药对不同患病程度患者治疗效果不同，BEACON和TSUBAKI试验中使DN 3期患者的UACR下降，DN 4期患者的UACR升高。在靶向细胞内酶类抗炎药中：己酮可可碱的研究已有相关Meta分析结果，与本研究一致，可降低蛋白尿[43]。己酮可可碱的衍生物CTP-499[44]被发现有轻微降低UACR趋势，有待进一步研究。巴瑞西替尼的研究“Tuttle 2018[38]”与对照组相比，UACR下降了40%，HbA1c（LSMD=-0.5，P=0.044）也出现降低，不适合贫血患者，因未能提取各组数据故未纳入Meta分析，仅做定性分析。PF-00489791可显著减少蛋白尿，GKT137831和Praliciguat（IW-1973）的短期研究作用不明显。非甾体抗炎药：消炎痛、萘普生和双氯芬酸钠具有肾保护作用，塞来昔布对蛋白尿无明显影响，均因RCT质量较低未被纳入分析，阿司匹林和双水杨酸酯可降低血糖。靶向趋化因子类抗炎药物：CCX140-B组降低了蛋白尿18%，其对照组降低了2%。但同类型的BMS-813160、PF-04634817对蛋白尿的作用较低。综上，这些靶向炎症的药物：己酮可可碱、巴瑞西替尼、CCX140-B、emapticap pegol的不良反应小，可影响蛋白尿和血糖代谢水平，具有很大的潜力。但现阶段的研究进度基本处于临床2期的短期疗效评价阶段，因此对GFR的影响不明显，长期疗效可能会有变化。
本研究的局限性：①各研究的结局指标未采用统一的检测及评价方法；②本文仅反映抗炎这类药物效果，但个别药物对结局指标的影响效果可能不一样，由于单独1种抗炎药的文献数量少，因此未进行1种药物Meta合并分析。大部分药物试验疗程短，可能影响真实抗炎药的药效。
综上所述，抗炎类药物联合常规治疗与单用常规治疗相比，可更好地改善DN的蛋白尿情况，可能因疗程短，对肾功能改善作用不明显，仅个别药物如双水杨酸酯、甲基巴多索酮对GFR有改善作用。部分炎症靶向药物如己酮可可碱、CCX140-B、emapticap pegol是具有较大希望的药物。受纳入研究数量和质量的限制，仍需进一步开展高质量、大规模、多中心的临床RCT以验证抗炎类药物治疗DN患者的临床疗效和安全性，为防治DN提供高质量的循证依据和个体化治疗，以最终减少对DN的肾替代治疗的需求。
1.Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9(th) edition[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2019, 157: 107843. DOI: 10.1016/j.diabres. 2019.107843.
2.Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial[J]. Lancet, 2008, 372(9638): 547-553. DOI: 10.1016/s0140-6736(08)61236-2.
3.Fernandez-Fernandez B, Ortiz A, Gomez-Guerrero C, et al. Therapeutic approaches to diabetic nephropathy- beyond the RAS[J]. Nat Rev Nephrol, 2014, 10(6): 325-346. DOI: 10.1038/nrneph.2014.74.
4.Perez-Gomez MV, Sanchez-Niño MD, Sanz AB, et al. Horizon 2020 in diabetic kidney disease: the clinical trial pipeline for add-on therapies on top of renin angiotensin system blockade[J]. J Clin Med, 2015, 4(6): 1325-1347. DOI: 10.3390/jcm4061325.
5.Jung SW, Moon JY. The role of inflammation in diabetic kidney disease[J]. Korean J Intern Med, 2021, 36(4): 753-766. DOI: 10.3904/kjim.2021.174.
6.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2020 abridged for primary care providers[J]. Clin Diabetes, 2020, 38(1): 10-38. DOI: 10.2337/cd20-as01.
7.Mazidi M, Karimi E, Rezaie P, et al. Treatment with GLP1 receptor agonists reduce serum CRP concentrations in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Diabetes Complications, 2017, 31(7): 1237-1242. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2016.05.022.
8.Perez-Gomez MV, Sanchez-NiñO MD, Sanz AB, et al. Targeting inflammation in diabetic kidney disease: early clinical trials[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2016, 25(9): 1045-1058. DOI: 10.1080/13543784.2016.1196184.
9.刘津池, 刘畅, 华成舸. 随机对照试验偏倚风险评价工具RoB2(2019修订版)解读[J]. 中国循证医学杂志, 2021, 21(6): 737-744. [Liu JC, Liu C, Hua CG. Interpretation of the risk of bias assessment tool RoB2 (2019 revision) for randomized controlled trials[J]. Chinese Journal of Evidence-Based Medicine, 2021, 21(6): 737-744.] DOI: 10.7507/1672-2531.202011144.
10.Eli Lilly and Company. NCT01774981: Study of LY3016859 in participants with diabetic nephropathy[EB/OL]. (2013-01-24) [2024-01-10]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01774981.
11.NOXXON Pharma AG. EUCTR2011-005710-11-PL: A phase IIa study to characterize the effects of CCL2 inhibition with the Spiegelmer® NOX-E36 in patients with type 2 diabetes mellitus and albuminuria[EB/OL]. (2012-02-15) [2024-01-10]. https://adisinsight.springer.com/trials/700213848.
12.de Zeeuw D, Bekker P, Henkel E, et al. The effect of CCR2 inhibitor CCX140-B on residual albuminuria in patients with type 2 diabetes and nephropathy: a randomised trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2015, 3(9): 687-696. DOI: 10.1016/S2213-8587(15)00261-2.
13.Pfizer Inc. EUCTR2012-003332-23-DE: A phase 2 multi- centre study to evaluate the efficacy and safety of a chemokine CCR2/5 receptor antagonist in adults with type 2 diabetes and overt nephropathy[EB/OL]. (2013-03-21) [2024-01-10]. https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=EUCTR2012-003332-23-DE.
14.Bristol-Myers Squibb. EUCTR2012-005093-54-FR: Study to evaluate the effects of BMS-813160 on protein loss in the urine of subjects with type 2 diabetes and diabetic kidney disease[EB/OL]. (2013-05-30) [2024-01-10]. https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx? TrialID=EUCTR2012-005093-54-FR.
15.de Zeeun D, Renfurm RW, Bakris G, et al. Efficacy of a novel inhibitor of vascular adhesion protein-1 in reducing albuminuria in patients with diabetic kidney disease (ALBUM): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6(12): 925-933. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30289-4.
16.Genkyotex Innovation SAS. EUCTR2013-002507-34-CZ: A study in which patients with type 2 diabetes and who have been told they have a certain type of protein, albumin, in their urine, are given orally GKT137831 or placebo, no active, to determine whether GKT137831 has any effect in these patients and it is safe[EB/OL]. (2014-02-20) [2024-01-10]. https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=EUCTR2013-002507-34-CZ.
17.Hanrahan JP, De Boer IH, Bakris GL, et al. Effects of the soluble guanylate cyclase stimulator praliciguat in diabetic kidney disease: a randomized placebo-controlled clinical trial[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2020, 16(1): 59-69. DOI: 10.2215/CJN.08410520.
18.Pfizer Inc. EUCTR2010-021358-20-SK. A clinical trial to evaluate whether a potential new drug is an effective and safe way to make damaged kidneys work better in patients with type II diabetes[EB/OL]. (2011-03-07) [2024-01-10]. https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=EUCTR2010-021358-20-SK.
19.Scheele W, Diamond S, Gale J, et al. Phosphodiesterase type 5 inhibition reduces albuminuria in subjects with overt diabetic nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol, 2016, 27(11): 3459-3468. DOI: 10.1681/ASN.2015050473.
20.Tang WH, Lin FH, Lee CH, et al. Cilostazol effectively attenuates deterioration of albuminuria in patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled trial[J]. Endocrine, 2014, 45(2): 293-301. DOI: 10.1007/s12020-013-0002-3.
21.焦秀敏, 武晋晓, 陈彬, 等. 西洛他唑联合替米沙坦对早期2型糖尿病肾病血清单核细胞趋化蛋白1和可溶性细胞间黏附分子1的影响[J]. 临床误诊误治, 2014, 27(11): 99-101. [Jiao XM, Wu JX, Chen B, et al. Effect of cilostazol combined with telmisartan on blood mononuclear cell chemoattractant protein 1 and soluble intercellular adhesion molecule 1 in early type 2 diabetic nephropathy [J]. Clinical Misdiagnosis and Mistreatment, 2014, 27(11): 99-101.] DOI: 10.3969/j.issn.1002-3429.2014.11.036.
22.王树元, 邱卫海, 李倩倩, 等. 西洛他唑联合缬沙坦对早期糖尿病肾病患者血清同型半胱氨酸及胱抑素C的影响[J]. 中国医师进修杂志, 2012, 13: 29-31.[ Wang SY, Qiu WH, Li QQ, et al. Effect of cilostazol combined with valsartan on serum homocysteine and cystatin C in patients with early diabetic nephropathy[J]. Chinese Journal of Advanced Medical Training, 2012, 13: 29-31.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4904.2012.13.010.
23.Ghorbani A, Omidvar B, Beladi-Mousavi SS, et al. The effect of pentoxifylline on reduction of proteinuria among patients with type 2 diabetes under blockade of angiotensin system: a double blind and randomized clinical trial[J]. Nefrologia, 2012, 32(6): 790-796. DOI: 10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11242.
24.Moosaie F, Rabizadeh S, Fallahzadeh A, et al. Effects of pentoxifylline on serum markers of diabetic nephropathy in type 2 diabetes[J]. Diabetes Ther, 2022, 13(5): 1023-1036. DOI: 10.1007/s13300-022-01250-y.
25.Navarro JF, Mora C, Muros M, et al. Additive antiproteinuric effect of pentoxifylline in patients with type 2 diabetes under angiotensin II receptor blockade: a short-term, randomized, controlled trial[J]. J Am Soc Nephrol, 2005, 16(7): 2119-2126. DOI: 10.1681/ASN.2005010001.
26.Navarro JF, Mora C, Muros M, et al. Effects of pentoxifylline administration on urinary N-acetyl-beta-glucosaminidase excretion in type 2 diabetic patients: a short-term, prospective, randomized study[J]. Am J Kidney Dis, 2003, 42(2): 264-270. DOI: 10.1016/s0272-6386(03)00651-6.
27.Shahidi S, Hoseinbalam M, Iraj B, et al. Effect of pentoxifylline on microalbuminuria in diabetic patients: a randomized controlled trial[J]. Int J Nephrol, 2015, 2015: 259592. DOI: 10.1155/2015/259592.
28.潘卫东. 观察己酮可可碱对2型糖尿病肾病患者肾功能的影响效果[J]. 中国保健营养, 2020, 30(36): 265. [Pan WD. To observe the effect of pentoxifylline on renal function in patients with type 2 diabetic nephropathy[J]. China Health Nutrition, 2020, 30(36): 265.] https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/zgbjyy-kp202036245.
29.Oliaei F, Hushmand S, Khafri S, et al. Efficacy of pentoxifylline for reduction of proteinuria in type II diabetic patients[J]. Caspian J Intern Med, 2011, 2(4): 309-313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24551437/.
30.Barzilay JI, Jablonski KA, Fonseca V, et al. The impact of salsalate treatment on serum levels of advanced glycation end products in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2014, 37(4): 1083-1091. DOI: 10.2337/dc13-1527.
31.刘坤杰. 厄贝沙坦联合阿司匹林治疗早期糖尿病肾病临床观察[D]. 石家庄: 河北医科大学, 2014.
32.何继瑞,倪安民,张宏刚,等. 卡托普利联合阿司匹林对早期糖尿病肾病的防治作用[J]. 兰州医学院学报, 1999, (2): 31-37. [He JR, Ni AM, Zhang HG, et al. The prevention and treatment effect of captopril combined with aspirin on early diabetic nephropathy[J]. Journal of Lanzhou Medical College, 1999, (2): 31-37.] https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-LZYX199902014.htm.
33.Gaede P, Hansen HP, Parving HH, et al. Impact of low-dose acetylsalicylic acid on kidney function in type 2 diabetic patients with elevated urinary albumin excretion rate[J]. Nephrol Dial Transplant, 2003, 18(3): 539-542. DOI: 10.1093/ndt/18.3.539.
34.Chertow GM, Appel GB, Block GA, et al. Effects of bardoxolone methyl on body weight, waist circumference and glycemic control in obese patients with type 2 diabetes mellitus and stage 4 chronic kidney disease[J]. J Diabetes Complications, 2018, 32(12): 1113-1117. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2018.09.005.
35.de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, et al. Bardoxolone methyl in type 2 diabetes and stage 4 chronic kidney disease[J]. N Engl J Med, 2013, 369(26): 2492-2503. DOI: 10.1056/NEJMoa1306033.
36.Nangaku M, Kanda H, Takama H, et al. Randomized clinical trial on the effect of bardoxolone methyl on GFR in diabetic kidney disease patients (TSUBAKI Study)[J]. Kidney Int Rep, 2020, 5(6): 879-890. DOI: 10.1016/j.ekir. 2020.03.030.
37.Rossing P, Block GA, Chin MP, et al. Effect of bardoxolone methyl on the urine albumin-to-creatinine ratio in patients with type 2 diabetes and stage 4 chronic kidney disease[J]. Kidney Int, 2019, 96(4): 1030-1036. DOI: 10.1016/j.kint. 2019.04.027.
38.Tuttle KR, Brosius FC 3rd, Adler SG, et al. JAK1/JAK2 inhibition by baricitinib in diabetic kidney disease: results from a phase 2 randomized controlled clinical trial[J]. Nephrol Dial Transplant, 2018, 33(11): 1950-1959. DOI: 10.1093/ndt/gfx377.
39.姜嫄, 杨文娟. 达格列净对老年2型糖尿病肾病患者肾功能及血管内皮因子的影响观察[J]. 中国药师, 2022, 25(6): 1032-1036. [Jiang Y, Yang WJ. Effect of dapagliflozin on renal function and vascular endothelial factors in elderly patients with type 2 diabetic nephropathy[J]. China Pharmacist, 2022, 25(6): 1032-1036.] DOI: 10.19962/j.cnki.issn1008-049X.2022.06.017.
40.常亮, 李玉明, 胡金朋. lncRNA和miRNA在肾脏纤维化中的作用[J]. 医学新知, 2023, 33(2): 149-156. [Chang L, LI YM, HU JP. The role of lncRNA and miRNA in renal fibrosis[J]. Yixue Xinzhi Zazhi, 2023, 33(2): 149-156.] DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202206010.
41.魏萍, 曹俊岭, 薛春苗, 等. 金芪降糖片与不同中药组方比较治疗2型糖尿病的网状Meta分析[J]. 中国药师, 2022, 25(2): 295-306. [Wei P, Cao JL, Xue CM, et al. Comparison of Jinqi hypoglycemic tablets with different traditional Chinese medicine formulas in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a network Meta-analysis[J]. China Pharmacist, 2022, 25(2): 295-306.] DOI: 10.19962/j.cnki.issn1008-049X.2022.02.018.
42.Chin MP, Wrolstad D, Bakris GL, et al. Risk factors for heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus and stage 4 chronic kidney disease treated with bardoxolone methyl[J]. J Card Fail, 2014, 20(12): 953-958. DOI: 10.1016/j.cardfail.2014.10.001.
43.Leporini C, Pisano A, Russo E, et al. Effect of pentoxifylline on renal outcomes in chronic kidney disease patients: a systematic review and Meta-analysis[J]. Pharmacol Res, 2016, 107: 315-332. DOI: 10.1016/j.phrs. 2016.03.001.
44.Singh B, Diamond SA, Pergola PE, et al. Effect of CTP-499 on renal function in patients with type 2 diabetes and kidney disease[J]. American Journal of Kidney Diseases, 2014, 63(5): A120. DOI: 10.1053/j.ajkd.2014.01.446.