目的 探讨多奈哌齐(DNPQ)联合丁苯酞序贯疗法(BST)治疗帕金森综合征(PS)的临床疗效和安全性。
方法 选取2020年1月至2023年11月长沙市第四医院神经内科诊治的PS患者104例,随机分为对照组(丁苯酞软胶囊联合DNPQ)和试验组(BST联合DNPQ)。本研究主要观察指标为治疗3个月后患者的临床疗效和药物相关不良反应发生情况,次要观察指标为治疗后患者的认知功能[蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和简易精神状态检查量表(MMSE)]、整体状况[帕金森综合征评定量表(UPDRS)]、日常生活能力(ADL)和氧化应激相关细胞因子[重组人帕金森病蛋白7(PARK7)、神经营养因子3 (NT3)和C-反应蛋白(CRP)]改善情况。
结果 试验组和对照组患者各52例。试验组治疗有效率显著高于对照组(P<0.05),而不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。治疗前,两组患者在MoCA评分、MMSE评分、UPDRS评分、ADL评分、血清NT3、CRP和PARK7含量差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,试验组患者MoCA评分、MMSE评分和ADL评分高于对照组(P<0.05),而UPDRS评分低于对照组(P<0.05);治疗后,试验组患者血清NT3含量高于对照组(P <0.05),而血清CRP和PARK7含量低于对照组(P<0.05)。
结论 DNPQ联合BST的临床疗效和安全性较好,可改善PS患者的认知功能、日常生活能力及氧化应激相关细胞因子含量。
帕金森综合征(Parkinson's syndrome,PS)指一系列具有帕金森样病变疾病总称,可由脑血管疾病、颅内炎症、脑肿瘤等引起[1]。PS进展缓慢,早期无典型症状和体征,大多数患者就诊时病情已进展为较为严重的程度[2],给临床早期诊疗带来巨大挑战与困难。药物治疗是PS治疗的主要方式,以多奈哌齐(donepezil,DNPQ)应用较为广泛[3]。然而,单纯DNPQ治疗在改善神经症状、促进认知恢复等方面疗效欠佳,且易造成脑损伤及引发神经细胞病变[4-5]。因此,探究有效的联合用药方案,改善PS诊疗现状是临床重点问题。既往研究显示,相较于单纯DNPQ治疗,DNPQ联合丁苯酞软胶囊对PS治疗效果更显著,且在认知功能和日常生活能力改善方面更优[2, 6]。序贯疗法(sequential therapy,ST)是一种将口服药和静脉药结合应用的给药方式。与常规给药方案相比,ST疗效更为显著,且可减少不良反应发生率,如阿奇霉素ST治疗小儿支原体肺炎[7]、丁苯酞ST(butylphthalide ST,BST)治疗一氧化碳迟发性脑病[8]、BST治疗缺血性脑卒中偏瘫[9]等。
为进一步改善PS临床诊疗现状,本研究纳入长沙市第四医院神经内科104例PS患者,探究BST联合DNPQ治疗对PS患者的疗效与安全性,以期为PS患者临床诊疗提供更有效的方案。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究是一个随机对照试验(非注册类),前瞻性招募2020年1月至2023年11月长沙市第四医院神经内科诊治的PS患者。
1.1.1 样本量计算
采用两组均等平行1 ∶ 1设计进行样本量估算,计算公式如下:
本研究主要结局指标为治疗有效率,假设本研究试验组有效率为95%(P1),对照组有效率为75%(P2)。本研究取I类错误概率α=0.05,检验效能(1-β)=80%,故μα/2=1.96,μβ=0.84。将上述数值代入公式得出每组样本量为47,考虑10%左右丢失,故最终每组纳入52例患者。
1.1.2 分配隐藏
采用密封信封法对受试者进行分配隐藏,将“0”和“1”两个数字制作成100个随机卡片,装入密封信封,根据卡片上对应的数字分别纳入对照组(0)和试验组(1)。
1.1.3 盲法
本研究未采用盲法。
1.1.4 纳排标准
纳入标准:①符合PS诊断标准[10],且首次诊断;②依从性良好,配合完成整个治疗周期;③自愿参加本研究,并签署研究知情同意书。排除标准:① 丁苯酞软胶囊、丁苯酞氯化钠注射液和DNPQ过敏或禁忌症者;②临床资料不完整;③合并严重心脏功能不全、肝功能不全、肾功能不全、恶性肿瘤、代谢性疾病和活动性癫痫者;④合并精神疾病,如精神分裂症、抑郁症、躁狂症等;⑤合并意识障碍及重度痴呆者。本研究已通过长沙市第四医院伦理委员会审批(批件号:FHCS-2019073)。
1.2 治疗方案
1.2.1 对照组
对照组PS患者以丁苯酞软胶囊联合DNPQ治疗,具体用药方案如下:①丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业,规格:0.1 g/粒,批号:1182307202)0.2 g,po,bid,连续治疗12周;② 盐酸多奈哌齐片(重庆植恩药业,规格:5 mg/片,批号:02230430)5 mg,po,qd,连续治疗1周;1周后调整剂量为10 mg,po,qd,连续治疗11周。
1.2.2 试验组
试验组PS患者以BST联合DNPQ治疗,具体用药方案如下:①丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业,规格:0.1 g/粒,批号:1182307202)0.2 g,po,bid,连续治疗15 d,与丁苯酞氯化钠注射液交替使用,连续治疗12 周;② 丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业,规格:100 mL ∶ 25 mg,批号:6182309103):25 mg,ivgtt,bid,连续治疗15 d,与丁苯酞软胶囊间隔使用,连续治疗12周;③盐酸多奈哌齐片:同对照组。
1.3 评价指标
1.3.1 临床疗效和安全性
连续治疗3个月后对PS患者进行疗效评估。临床疗效可分为[6]:①显效:运动障碍、静止性震颤及肌强直等临床症状消失,基本恢复神经功能,生活自理能力基本恢复且可开展社交活动;②有效:运动障碍、静止性震颤及肌强直等临床症状改善,与治疗前相比治疗后社交活动无影响,部分生活自理能力恢复,反应略显迟钝;③ 无效:治疗后无法自理生活,临床症状加重或无改善。治疗有效率(%)=(显效+有效)/总人数 ×100%。
通过电话或门诊形式对患者进行随访,观察并记录治疗期间药物相关不良反应发生情况,主要包括胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)、失眠、头晕、头痛等。
1.3.2 认知功能
采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)和简易精神状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)评估治疗前后PS患者的认知功能。MoCA:MoCA共包括语言、记忆、命名等7个维度,总分30分,分值与认知功能呈负相关,即得分越高表示认识功能越好[8]。MMSE:MMSE包括记忆、回忆能力、定向力等6个维度,总分30分,得分越高表示认知功能越好[11]。
1.3.3 整体状况和日常生活能力
采用帕金森综合征评定量表(unified Parkinson disease rating scale,UPDRS)评估治疗前后PS患者整体状况变化。UPDRS是临床专门用于评估PS患者病情严重程度的量表,可反应患者日常生活状况(52分)、精神行为和情绪(16 分)、运动功能(108分)、运动并发症(23 分)4个方面问题,总分199分,得分越高表示病情越重[12]。
采用日常生活活动能力(activity of daily living,ADL)评估治疗前后PS患者的日常生活能力变化。ADL评估内容主要包括进餐、洗澡、修饰等10个维度,总分为100分,得分越高表示日常生活能力越好[9, 11]。
1.3.4 氧化应激相关细胞因子
清晨空腹于肘静脉取静脉血5 mL,于我院检验科完成重组人帕金森病蛋白7(Parkinson's disease protein 7,PARK7)、神经营养因子3(neurotrophic factor3,NT3)和C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)检测。采用酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法检测血清PARK7和NT-3含量;采用免疫比浊法检测血清CRP含量。本研究所使用试剂盒均购自于武汉博士德生物技术有限公司。
1.4 统计学分析
本研究采用SPSS 23.0软件行数据处理及统计学分析。计量资料符合正态分布,采用表示,组间比较采用独立样本t检验,治疗前后比较采用配对t检验;若不符合正态分布,采用M (P25,P75)表示,组间比较采用Mann-Whitney检验,治疗前后比较采用Wilcoxon检验。计数资料采用n(%)表示,采用卡方检验,总体水平比较采用秩和检验。以P <0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
两组患者年龄、性别、病程、高血压、糖尿病等基线资料比较,差异均无统计学意义(P > 0.05)。具体见表1。
2.2 临床疗效和安全性评估
试验组治疗有效率显著高于对照组(P <0.05),不良反应发生率明显低于对照组(P <0.05),差异有统计学意义,具体见表2。
2.3 认知功能比较
治疗前,两组患者的MoCA评分和MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者MoCA评分和MMSE评分均显著高于治疗前(P<0.05),且试验组高于对照组(P<0.05)。具体见表3。
2.4 整体状况和日常生活能力比较
治疗前,两组患者的UPDRS评分和ADL评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者UPDRS评分显著低于治疗前,且试验组低于对照组(P<0.05),而ADL评分显著高于治疗前,且试验组高于对照组(P<0.05)。具体见表4。
2.5 痴呆相关细胞因子比较
治疗前,两组血清NT3、CRP和PARK7含量差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组血清NT3含量明显高于治疗前,且试验组高于对照组(P<0.05),而血清CRP和PARK7含量较治疗前显著下降(P<0.05)。此外,试验组血清NT3含量上升程度、血清CRP含量和PARK7含量下降程度显著大于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。具体见表5。
3 讨论
PS常伴认知功能障碍,严重影响患者日常生活能力。DNPQ是PS诊治的常用方案,但其疗效欠佳[4-5]。与单一DNPQ用药相比,DNPQ联合丁苯酞软胶囊对PS患者认知功能和日常生活能力改善作用更为显著[2, 6]。为进一步促进临床诊疗工作,提升PS患者治疗效果,本研究旨在探究DNPQ联合BST对比DNPQ联合丁苯酞软件囊的疗效差异。
ST在临床诊疗中更具优势[9, 13-14]:第一,ST可缩短患者住院时间、节省个人医疗费用及提高用药便捷性;第二,ST显著提升疗效,并降低不良反应发生率。本研究结果显示试验组治疗有效率显著高于对照组,而不良反应发生率显著低于对照组,提示与DNPQ联合丁苯酞软件囊相比,DNPQ联合BST可提升PS治疗效果,并降低不良反应发生率。目前BST在PS患者中的应用研究有限,但多项研究均证实BST在改善认知功能上更具优越性,即BST可提升急性脑梗死伴认知障碍患者[13-14]的临床疗效,并降低不良反应发生率,与本研究结论基本相符。BST临床疗效更优,可能与静脉和口服序贯起效快及患者依从性良好有关。此外,本研究显示试验组(治疗后)MoCA评分、MMSE评分和ADL评分上升幅度明显高于对照组,而UPDRS评分下降幅度显著大于对照组。该结果表明,与丁苯酞软胶囊口服治疗相比,BST在改善PS患者认知功能、整体病情控制和日常生活能力更具优势。
既往研究显示,氧化应激与PS发病密切相关[15]。本研究通过对比治疗前后血清氧化应激相关细胞因子(NT3、CRP和PARK7)含量变化,进一步探究不同给药方式对PS患者症状改善的潜在机制。研究表明NT-3[16]、CRP[17]和PARK7[18]均可介导脑细胞线粒体氧化应激参与PS病情发生与发展。NT-3 是参与神经细胞发育及修复的重要因子,其不仅可改善自由基代谢,还可促进钙离子平衡,对自由基过量引起的局部缺血所致的神经损伤具有显著改善作用[16]。CRP 是反映机体应激的急性反应蛋白,可参与帕金森综合征患者的疾病进展,诱导机体产生氧化应激反应[17]。PARK7是PS早期致病因子,可反映PS患者体内氧化应激水平,其水平高低与患者病情密切相关[19]。动物实验显示PS大鼠模型注射 NT-3 后,运动障碍得到显著改善[20]。此外,经有效治疗后,PS患者血清NT-3含量显著上升, 而CRP含量和PARK7含量显著下降[2, 6]。本研究结果显示,治疗后,试验组血清NT3含量上升幅度、血清CRP含量和PARK7含量下降幅度显著高于对照组。上述结果表明BST在降低机体氧化应激水平上优于单纯丁苯酞软件囊治疗[2, 6]。分析其原因可能如下:丁苯酞具有强效抗脑缺血作用,能加快脑部侧支循环建立,增加缺血部位毛细血管数量,改善脑血流量,为修复神经细胞提供充足营养,以保护脑神经细胞,增强神经功能 [19],而BST增加了这种效应。
综上所述,与丁苯酞软胶囊联合DNPQ相比,BST联合DNPQ对PS患者临床疗效更佳,不良反应率更低。此外,BST在改善PS患者认知功能、日常生活能力和痴呆相关细胞因子水平也更具优势。然而,本研究仍有部分不足之处需要改进:第一,未设置单独丁苯酞注射液治疗组;第二,单中心小样本量研究,结果可靠性有待商榷;第三,研究实施过程中未采用盲法。未来需要多中心、大样本量、随机对照双盲临床试验来进一步证实本研究结论。
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