目的  探究加味小柴胡汤联合乌司他丁治疗重症急性胰腺炎（SAP）的临床疗效，及对患者肠道黏膜屏障功能标志物和炎症因子的影响。

方法  回顾性收集2020年4月——2022年11月湖北中医药大学附属武汉市中医医院收治的SAP患者临床资料进行研究，按照治疗方法分为加味小柴胡汤联合乌司他丁治疗组（双药组）和乌司他丁单药组（单药组）。单药组患者使用乌司他丁治疗，双药组在单药组基础上联合加味小柴胡汤治疗，持续治疗2周。比较两组治疗前后中医证候积分、急性生理与慢性健康（APACHE  II）评分、肠道黏膜屏障功能、炎性因子水平及总有效率。

结 果   共纳入SAP患者82例，其中双药组41例，单药组41例。单药组与双药组在治疗前的中医证候积分、APACHE II评分、血清二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸、白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后中医证候积分、APACHE II评分、血清DAO、D-乳酸、IL-6、CRP、TNF-α均降低（P ＜0.05），且双药组低于单药组（P＜0.05）。经治疗后，双药组总有效率显著高于单药组[双药组vs. 单药组：92.68%（38/41）vs. 75.61%（31/41），P＜0.05]。

结论  加味小柴胡汤联合乌司他丁较单用乌司他丁能显著改善SAP患者的临床症状、缓解病情进展、改善胃肠道黏膜屏障功能、降低炎性因子水平、提高临床疗效，值得临床广泛应用。

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）为急诊科、消化科常见的急腹症之一，患者常表现为恶心呕吐、持续性腹痛、腹胀、发热、肠鸣音减弱等，具有起病急、病情进展迅速、病死率高等特点，给患者生命安全带来严重影响[1- 2]。SAP发病机制较为复杂，可能与微循环障碍、炎症反应等有关[3]。同时，研究报道SAP患者常伴肠道黏膜功能异常[4]。

目前，临床多使用乌司他丁临床治疗SAP，该药物可有效抑制炎症反应、减少胰腺组织损伤、保护血管、预防多器官功能出现继发性衰竭[5]。然而其单独使用疗效有待提高，目前临床多使用多药结合的方式进行治疗[6]。近年来随着中医学的不断发展，中医开始广泛用于治疗SAP，且既往研究显示，中西医结合治疗SAP可有效改善患者临床症状，提高治疗疗效[6]。在中医学中，SAP属于“腹痛”等范畴，是由饮食不节、外感六淫七情导致肝郁气滞、湿热蕴结中焦、腑气不通，治疗应以清热解毒、利湿、泻实通腑为主。基于此，本研究记录分析联合疗法的疗效及临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象与纳排标准

回顾性收集2020年4月——2022年11月湖北中医药大学附属武汉市中医医院收治的SAP患者的临床资料进行研究，按照治疗方法将SAP患者分为双药组和单药组。本研究由武汉市中医医院伦理委员会审核通过（批件号：武中医伦KY2022-023）。

纳入标准：①符合《中国急性胰腺炎诊治指南》[7]中SAP诊断标准；②发病至入院时间≤48 h；③急性生理与慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE  II）评分≥8分。排除标准：①伴有情感性或器质性精神障碍无法配合研究者；②对本研究药物乌司他丁、加味小柴胡汤等药物过敏者；③合并任一种恶性肿瘤；④处于妊娠期或哺乳期；⑤存在器官感染；⑥合并自身免疫性疾病。

西医[7]：患者存在明显上腹部急剧疼痛、腹胀、恶心呕吐等症状体征，血清淀粉酶、尿淀粉酶显著升高，出现胰腺脓肿、坏死、胰腺肿大等局部并发症，或并发器官功能障碍，CT分级≥II级，APACHE II≥8分。中医[8]：胃肠实热证，主症：脘腹痞满、恶心呕吐、发热、腹部硬满疼痛、皮肤青紫有瘀斑；次症：大便秘结、小便短赤；舌脉：舌质红、舌苔黄厚、脉弦数。

1.2 治疗方案

所有受试者均接受了胃肠减压、抗感染、镇痛、液体治疗、改善胰腺血液循环、肠内营养支持等常规治疗。

1.2.1 单药组

使用乌司他丁注射液（广东天普生化医药股份有限公司，规格：2 mL ∶ 10万U，批号：20191205）治疗，乌司他丁10万U经0.9%氯化钠溶液250 mL配伍后静脉滴注，bid，治疗过程中根据患者症状改善程度遵医嘱调整用药量，持续治疗2周。

1.2.2 双药组

在使用乌司他丁的基础上，联用加味小柴胡汤[9]，组方：柴胡20 g，黄芩、半夏、厚朴、党参、苍术各15 g，大黄、黄连、陈皮各10 g，生姜、大枣各5 g。随症状加减治疗：食积者加用焦三仙15 g；腹痛甚者加香附、延胡索各10 g；腹胀严重者去党参，加枳实、大腹皮各10 g。加水文火煎煮30~40 min，每次取汁300 mL，分早晚服用，服药温度30~40 ℃，每次150 mL，bid，持续治疗2周。

1.3 研究指标

1.3.1 主要研究指标

主要研究指标为两组受试者治疗2周后治疗有效率的比较。显效：临床症状基本消失，实验室相关指标基本恢复正常，影像学检查显示胰腺肿大和渗出情况基本消失；有效：患者临床症状、实验室相关指标均有所改善，影像学检查显示胰腺肿大改善程度超30%；无效：未达上述标准。总有效率=显效率＋有效率。

1.3.2 次要研究指标

①中医证候积分[8]。中医症状积分量表，总分24分，得分越高症状越重。脘腹痞满、恶心呕吐、发热、腹部硬满疼痛、皮肤青紫有瘀斑根据轻、中、重记为1、2、4分，次症大便秘结、小便短赤根据有、无记为0、2分。信度0.87、效度0.81。

②APACHE II评分。APACHE II评分对治疗前后病情程度进行评估，包括急性生理评分（体温、平均动脉压、心率、呼吸频率、目前血氧浓度、血清Na⁺、血清K⁺、血肌酐、红细胞比容、白细胞计数、格拉斯哥昏迷评分-睁眼、格拉斯哥昏迷评分-语言、格拉斯哥昏迷评分-动作）、年龄评分、慢性健康评分（既往器官功能不全或免疫抑制病史）3个部分，各项目按照偏离正常值程度计分，总分71分，分值越高提示病情越危重。信度0.89，效度0.78。

③肠道黏膜屏障功能。抽取两组患者治疗前后晨起空腹静脉血各5  mL×1 500 g，离心15  min后收集血清。通过酶联免疫吸附实验检测血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）和D-乳酸水平，评估患者的肠道黏膜屏障功能[10]。试剂盒分别购于上海通蔚实业有限公司（批号：TW30305）和陕西医药生物科技有限公司（批号：AE22028H）。

④炎性因子水平测定。通过酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）水平。试剂盒由上海通蔚实业有限公司（批号：TW3708、TW14171和TW4070）提供。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。计数资料用n（%）表示，两组间比较采用χ²检验，等级资料两组间比较采用秩和检验；计量资料用表示，本研究中计量资料均符合正态分布，两组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

共纳入SAP患者82例，共中双药组41例，单药组41例。双药组和单药组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05），具体见表1。

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  表格1 两组一般资料比较

  Table 1.Comparison of general information between the two groups

  

2.2 两组治疗疗效对比

经治疗后，单药组总有效率75.61%（31/41），双药组总有效率92.68%（38/41），双药组显著高于单药组（P＜0.05），具体见表2。此外，两组患者在治疗期间均未出现头晕、嗜睡、过敏、腹泻、便秘等不良反应。

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  表格2 两组治疗疗效对比 [n（%）]

  Table 2.Comparison of therapeutic effect between the two groups [n(%)]

  

2.3 两组治疗前后中医证候积分和APACHE II评分对比

单药组与双药组在治疗前差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者评分均显著降低（P ＜0.05），且双药组显著低于单药组（P ＜0.05），具体见表3。

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  表格3 中医证候积分、APACHE II评分对比（x ± s，分）

  Table 3.Comparison of TCM syndrome scores and APACHE II scores (x ± s, points)

  注：与同组治疗前对比，aP<0.05。

  

2.4 两组治疗前后肠道黏膜屏障功能对比

两组治疗前血清DAO、D-乳酸水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后均显著降低（P ＜0.05），且双药组显著低于单药组（P ＜0.05），具体见表4。

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  表格4 两组治疗前后血清DAO、D-乳酸水平对比（x ± s）

  Table 4.Comparison of serum DAO and D-lactic acid levels between the two groups before and after treatment (x ± s)

  注：与同组治疗前对比，aP<0.05。

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2.5 两组治疗前后炎性因子水平对比

两组治疗前血清差异无统计学意义（P ＞ 0.05），治疗后IL-6、CRP、TNF-α均显著降低（P＜0.05），且双药组显著低于单药组（P ＜0.05），具体见表5。

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  表格5 血清IL-6、CRP、TNF-α水平对比（x ± s）

  Table 5.Comparison of serum IL-6, CRP and TNF-α levels (x ± s)

  注：与同组治疗前对比，aP<0.05。

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3 讨论

SAP作为临床较常见的严重急腹症之一，以病情凶险、进展迅速、病死率高为主要特征[11]。患者发病时，病灶可通过多途径向腹腔、腹膜后间隙等处扩散，患者往往表现为腹痛、腹胀、恶心、发热、休克、呕吐等症状，严重者可能出现全身性炎症反应综合征或诱发多器官功能衰竭，若未进行及时治疗，严重可致患者死亡[12-13]。因此探寻一种安全有效的治疗方法对于改善SAP患者预后具有重要意义。

乌司他丁是临床中常用的一种水解蛋白酶抑制剂，目前多用于治疗SAP[14]。然而乌司他丁单独治疗往往难以达到满意效果，常联合其他药物进行治疗。中医学认为，SAP属于“腹痛”“心胃痛”等范畴，主要病理机制为腑气不通、肝脾郁滞，热、湿、瘀积聚，治当通腑泻热、行气导滞[15]。小柴胡汤主要由柴胡、黄芩、半夏、白术、党参等构成，是治疗胰腺炎常用方，其中柴胡搭配黄芩可疏肝解热、透泄导瘀滞，党参活血化瘀、补气扶正，半夏消痞散结，与柴胡连用可降逆止吐，陈皮与厚朴、苍术同用可行气消积、燥湿健脾，大黄攻积泻下，黄连清热燥湿、泻火解毒，生姜、大枣可调和诸药，缓和大黄泻下伤胃之弊。刘艳莉等[9]发现，加味小柴胡汤具备消炎功能，且可帮助恢复肠黏膜屏障，具有一定的临床疗效。本研究结果显示，加味小柴胡汤联合乌司他丁治疗后，中医证候积分及APACHE II评分均显著低于乌司他丁单独治疗，总有效率显著高于乌司他丁单独治疗，提示加味小柴胡汤联合乌司他丁使用可以提高临床疗效。

较多研究证实，肠道黏膜屏障功能及炎性因子参与SAP的发生发展[16]。DAO是存在于肠黏膜上皮细胞中的一种高活性酶，当肠黏膜受损时，其表达水平显著升高。D-乳酸主要由肠黏膜分泌，其表达水平与肠黏膜受损程度密切相关，表达水平越高，肠黏膜受损越严重[17]。炎症反应激活是SAP患者重要病理特征，IL-6、CRP、TNF-α是临床常用的炎症因子[18]。IL-6主要由T细胞、内皮细胞分泌，可成为早期预测SAP病情进展的指标；CRP在炎症反应中大量合成，可有效反映炎症反应严重程度；TNF-α可促进炎症介质合成，已被证实参与SAP的发生发展[19- 20]。在本研究中，受试者经治疗DAO、D-乳酸、IL-6、CRP、TNF-α水平均降低，且双药组低于单药组，分析原因，乌司他丁对胰蛋白酶有较强的抑制作用，可以抑制胰腺分泌的多种水解蛋白酶，还可抑制磷酸酯酶A、纤溶酶等胰腺消化酶，有效避免胰腺组织炎症损伤及坏死、保护血管功能[21]，从而达到治疗目的，因此两组患者各指标均得到改善。而现代药理学研究表明，加味小柴胡汤中的柴胡含柴胡多糖，其可保护胃黏膜[22]；大黄可有效抑制炎症反应、增进肠道蠕动 [23]；厚朴酚可抑制炎性因子表达，具有良好的抗炎效果 [24]。乌司他丁与加味小柴胡汤联合使用，在抑制胰腺自身刺激的同时改善胃肠运动，促进胃肠功能恢复，两种药物共同作用，增加药效，更加有效地恢复肠黏膜屏障、缓解炎症反应、改善SAP患者临床症状、缓解病情严重程度。

综上所述，加味小柴胡汤联合乌司他丁可有效改善患者临床症状、缓解病情进展、改善胃肠黏膜屏障、降低炎性因子、提高疗效，值得临床推广。然而本研究存在局限性：样本量过少，未深入探究两者联合治疗SAP的具体作用机制，未来应扩大样本进一步研究证实。

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