目的 探讨中药疏肝降脂汤联合门冬氨酸-鸟氨酸(LOLA)治疗病毒性肝炎后脂肪肝的临床疗效及应用价值。
方法 纳入2018年10月至2020年10月在河北省胸科医院诊治的病毒性肝炎后脂肪肝患者为研究对象,随机分为对照组和试验组。对照组给予LOLA治疗,试验组在对照组治疗的基础上给予疏肝降脂汤治疗,观察比较两组治疗前后肝功能、血脂及免疫功能变化情况。
结果 研究共纳入患者144例,对照组和试验组各72例。治疗后试验组总有效率为93.06%,显著高于对照组的79.17%(P<0.05)。治疗后,两组血清中丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素、谷氨酰转肽酶、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯显著降低(P<0.05),且试验组低于对照组(P<0.05)。两组高密度脂蛋白胆固醇值与CD4+T淋巴细胞比例高于治疗前(P<0.05),试验组高于对照组(P<0.05),但CD8+T淋巴细胞比例变化差异无统计学意义(P>0.05)。试验组脂肪肝超声分级优于对照组(P<0.05)。
结论 疏肝降脂汤联合门冬氨酸-鸟氨酸可改善病毒性肝炎后脂肪肝患者的免疫功能,提高患者肝功能,平衡血脂水平,持续改善患者的预后。
非酒精性脂肪肝以组织学肝小叶炎症和肝细胞膨胀为特征,其病因较多,包括自由基损伤、免疫功能紊乱、炎症介质释放、病毒复制等,其中病毒性肝炎为脂肪肝的重要病因[1]。目前西医多采用护肝、降脂性药物治疗病毒性肝炎后脂肪肝,如门冬氨酸-鸟氨酸(L-ornithine-L-aspartate, LOLA)能够治疗因急、慢性肝病所致的高血氨症,其虽疗效显著、见效快,但不能标本兼顾,较易产生耐药和停药复发风险[2-3]。中医认为脂肪肝属“胁痛”“积聚”“痞证”范畴。本病多由外因进食高脂、嗜酒无度等饮食不节而生湿酿痰,内因肝郁脾虚,水湿不能化为精微而成疾。由于饮食不节、脾胃虚弱、外感湿热等因素引起体内湿热过多,蕴蒸肝经,湿邪和热邪在体内相互纠缠,导致肝经湿热,阻滞气血,肝脏疏泄功能失常,引起脂肪肝,在治疗上常以疏肝健脾、化痰祛瘀、清利湿热为主[4-5]。当前中医药防治脂肪肝疗效显著,尤其是中医治疗重在调理阴阳气血平衡,具有不良反应少、多向调节等优点[6]。疏肝降脂汤是经多年临床实践形成的经验方,该方可疏肝祛瘀、降脂化痰、解毒护肝,体现了中医辨证施治原则,通过综合调节多脏腑功能,达到标本兼治之功效[7-8]。本文探讨了疏肝降脂汤与LOLA联合应用于病毒性肝炎后脂肪肝中的效果,以明确中药汤剂的应用价值与机制,为病毒性肝炎后脂肪肝患者治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2018年10月到2020年10月在河北省胸科医院诊治的病毒性肝炎后脂肪肝患者为研究对象,采用随机数字表法,将患者分为试验组与对照组。纳入标准:①乙型肝炎病毒载量≥104 拷贝数/mL;②符合病毒性肝炎后脂肪肝的诊断特征;③年龄25~65岁。排除标准:① 自身免疫性疾病或伴有精神疾病者;②其他原因导致的肝病患者(如药物、酒精等);③正在或已经采用其他方法治疗者及合并恶性肿瘤患者;④伴有心、肺、肾功能障碍患者;⑤妊娠或哺乳期妇女;⑥对本研究中药物过敏者。本研究已获患者知情同意,经河北省胸科医院伦理委员会批准(批件号:2021KY071)。
中医诊断标准[9]:肝郁脾虚型(腹胀满、嗳气、食少、纳呆乏力、舌质淡红、苔白腻、脉濡缓)和肝经湿热型(慢性迁延性肝炎、头晕目眩、偶有头痛、五心烦热、肋下肿大、质中拒按、食少乏力、口咽干燥、失眠多梦、舌苔黄、质红或紫暗有瘀斑、脉细涩;女性或伴有阴痒、带黄、粘稠、异味儿)。
1.2 方法
1.2.1 对照组
口服核苷酸类似物抗病毒治疗基础上给予LOLA颗粒剂(武汉启瑞药业有限公司,批号:H20060633,规格:3 g/袋)3 g/次,po,tid,观察疗程4周。
1.2.2 试验组
口服核苷酸类似物抗病毒治疗基础上给予疏肝降脂汤剂联合LOLA治疗,肝郁脾虚汤剂方:柴胡30 g、生山楂30 g、白术25 g、丹参25 g、枸杞子25 g、草决明20 g、云苓20 g、瓜蒌20 g、五味子15 g、白芍15 g,肝经湿热在次方基础上加女贞子25 g、龙胆草15 g、大黄6 g(后下)。水煎煮后取150~200 mL药汁,每天1剂,分两次饭后1 h服用,治疗观察4周。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效
以患者临床症状和血脂水平变化判断临床疗效:显效:血脂下降显著,临床症状显著消失;有效:较治疗前,临床症状和血脂水平都有所改善,但差异不大;无效:未达到以上标准或恶化。总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。
1.3.2 超声检查
彩色多普勒超声检查治疗前后脂肪肝分级,分为正常、轻、中、重度3个级别,级别越低严重程度越低。
1.3.3 血液指标检查
取患者清晨空腹静脉血5 mL,采用迈瑞BC-6600血球分析仪(深圳迈瑞医疗器械有限公司)检测治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、谷氨酰转肽酶(GGT)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)含量。采用流式细胞仪检测T淋巴细胞比例。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20.00进行数据统计分析,计量资料用x±s表示,两组间比较采用独立样本t检验,治疗前后比较采用配对t检验;计数资料用n(%)表示,采用χ2检验;等级资料采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
研究共纳入患者144例,试验组和对照组各72例。两组患者均顺利完成治疗,无病例脱落。两组患者的性别、年龄、中医分型、体重指数、空腹血糖、收缩压、舒张压差异均无统计学意义(P >0.05)。具体见表1。
2.2 总有效率比较
治疗后试验组和对照组总有效率分别为93.06%和79.17%,试验组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。具体见表2。
2.3 肝功能指标变化比较
治疗前两组患者ALT、AST、TBIL、DBIL、GGT等各项肝功能情况指标差异无统计学意义(P >0.05),治疗后各肝功能指标较治疗前降低,且试验组显著低于对照组(P<0.05)。具体见表3。
2.4 血脂变化比较
治疗前两组患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C等血脂指标差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组血清TC、TG、LDL-C较治疗前显著降低,且试验组显著低于对照组(P<0.05);两组血清HDL-C较治疗前升高,且试验组高于对照组(P<0.05)。具体见表4。
2.5 T淋巴细胞比例变化比较
治疗后两组患者血清CD4+T比例较治疗前升高,且试验组高于对照组(P<0.05),两组CD8+T比例变化差异无统计学意义(P>0.05)。具体见表5。
2.6 超声分级变化
两组治疗前超声分级差异无统计学意义(P<0.05);治疗后试验组改善显著好于对照组(P<0.05)。具体见表6。
3 讨论
非酒精性脂肪肝可发展为晚期肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌以及与肝脏相关的发病率和死亡率较高的疾病[10],为此早期防治脂肪肝具有重要意义。LOLA可通过减少氨和氧化应激减轻非酒精性脂肪肝的肝损伤,改善肝微循环,降低ALT和甘油三酯水平,但长期使用效果不佳[11-12]。近年来,中医治疗该病具有独特的优势,多以健脾化痰、疏肝祛瘀、理气导滞为主[13]。但该病由于内外因素也易滋生湿热,导致其常伴有肝经湿阻热郁,治疗时加以清热利湿[14]。本研究疏肝降脂汤方中柴胡清肝解表、散郁退热;生山楂消食导滞、化痰祛瘀;女贞子补益肝肾、清热明目;白术补气健脾,燥湿利尿;丹参化瘀止痛、活络通经、逐淤生新;枸杞子滋肾、润肺、补肝;草决明润肠通便、降脂明目;云苓健脾利湿,瓜蒌清热涤痰、宽胸散结;五味子益津补虚;白芍柔肝止痛、平抑肝阳;肝经湿热加龙胆草清热燥湿、泻肝胆火;大黄攻积滞、清湿热、解毒祛瘀[15-17]。本方创新之处在于重在疏肝健脾祛除湿痰的同时,为防疏肝木太过伤脾,可通过滋肾水益肝木,同时加以利水祛湿,祛瘀化浊,诸药合用通利三焦、气血调畅、阴血得复,具有利湿化浊、调肝降脂功效,从而促进肝脏功能恢复。本研究结果显示,治疗后试验组有5例出现无效,对照组15例,试验组总有效率高于对照组。两组患者肝功能和脂肪肝超声分级都优于治疗前,试验组优于对照组,表明疏肝降脂汤与LOLA联合应用于病毒性肝炎后脂肪肝能促进改善患者的肝功能,提高治疗效 果。
LOLA可有效降低肝酶和甘油三酯的水平,提高肝脏对糖原贮存的能力以及肝脏细胞中脂肪清除率[18-19]。本研究显示两组治疗后的TC、LDL-C、TG、ALT、AST、TBIL、DBIL、GGT值低于治疗前,HDL-C值高于治疗前,但试验组显著优于对照组。提示两种治疗方案都有效,但联合中药效果更佳,推测疏肝降脂汤可能促进了肝脏的代谢,提高了脏腑功能和自身免疫功能,从机制上分析,在疏肝降脂汤中,生山楂、女贞子、白术、丹参能提高血清中胆固醇的转运和消除,也具有清除氧自由基和抗氧化等作用,从而可有效发挥降脂疗效[20]。柴胡、枸杞子、草决明、云苓具有保护肝功能、降低转氨酶等作用,可预防并推迟肝硬化的发生,且在改善肝功能、保肝降酶等方面具有较大优势[21]。瓜蒌、五味子、白芍、柴胡可纠正脂肪代谢紊乱,改善血脂成分,降低TC和TG含量,有效促进受损肝细胞修复并向正常转化[22]。由此发现疏肝降脂汤在保肝、护肝的同时,可有效促进降低血脂。
乙肝病毒与机体的免疫反应决定了脂肪肝疾病的转归,当机体免疫系统失衡,病毒不断攻击肝细胞,造成严重肝损伤[23-24]。CD4+和CD8+T淋巴细胞特异性蛋白络氨酸激酶抗体偶联的动态调节建立的不同水平的自我反应反映了这些亚群在免疫中的独特作用[25]。而当CD4+T淋巴细胞比例减少时能够促进B细胞释放大量自身抗体,与自身抗原形成循环免疫复合物,从而加重病情 [26]。本研究显示治疗后,两组CD4+T淋巴细胞比例均显著升高,提示LOLA可能通过提供机体必需的氨基酸和肝细胞的能量供应,从而改善机体的免疫功能。而联合中药治疗CD4+T淋巴细胞升高较对照组更加明显,符合现代中药药理学特性,即生山楂、女贞子、白术能增加胃中消化酶的分泌,对四氯化碳引起的肝损害有保护作用 [27];丹参、枸杞子、草决明能增强机体免疫,可降脂降压;云苓、瓜蒌、五味子能提高机体免疫机能[28];白芍、柴胡等含有多种氨基酸及生物碱等,能促进肝功能及组织损害恢复,可抑制纤维增生,并可促进纤维吸收,从而达到护肝保肝的目的和效用[29]。这些分析说明疏肝降脂汤不仅能促进改善肝功能,降低血脂,也可有效提高患者的免疫机能,促进恢复。
综上所述,疏肝降脂汤联合LOLA在病毒性肝炎后脂肪肝中的应用能改善患者的免疫功能,提高患者的肝功能,平衡患者的血脂水平,持续改善患者的预后。
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