目的  系统评价β受体阻滞剂对小儿充血性心力衰竭患者的疗效，为临床用药提供证据。

方法  从PubMed、Embase、the Cochrane Library及CNKI、万方、维普数据库中检索相关前后对照试验与随机对照试验，检索时限自建库起至2023年10月31日。结局指标有左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（LVFS）、左心室舒张末期内径（LVDD）、左心室收缩末期内径（LVSD）、N端B型脑钠肽（NT-proBNP）、心率、血压及心功能改善情况。

结果  共纳入20项符合标准的研究，包含1 068例患儿，包括扩张型心肌病、心内膜弹力纤维增生。Meta分析显示，在常规心力衰竭药物治疗的基础上，使用β受体阻滞剂（琥珀酸美托洛尔、比索洛尔及卡维地洛），对改善患儿LVEF[MD=13.06，95%CI（11.67，14.45），P＜0.001]、LVFS [MD=6.96，95%CI（6.54，7.37），P＜0.001]、LVDD [MD=-6.43，95%CI（-7.58，-5.28），P＜0.001]和LVSD [MD=-8.30，95%CI（-8.83，-7.76），P＜0.001]效果显著；也可改善患儿血压、心率、NT-proBNP和心功能。

结论  在常规心力衰竭药物治疗的基础上使用β受体阻滞剂的联合方案可提高小儿充血性心力衰竭患者的心功能及改善心力衰竭症状，推荐将β受体阻滞剂积极应用于该类患儿的常规治疗方案中。

β受体阻滞剂（琥珀酸美托洛尔、比索洛尔及卡维地洛）已被临床试验证实可用于心力衰竭成年患者的长期药物治疗，其能显著改善患者临床症状和生活质量，降低死亡率、住院率和猝死风险[1]。因β受体阻滞剂的负性肌力作用可诱发和加重心力衰竭症状，治疗心衰的生物学效应需持续用药2~3个月才逐渐产生，因而药物剂量的使用应从低剂量开始，逐渐达到指南的推荐剂量或最大耐受量，并长期使用，同时用药过程中要全程密切监测患者心率、血压、临床症状及体征[2]。β受体阻滞剂的显著疗效使其在治疗儿童和先天性心脏病患者合并心力衰竭的应用中越来越受到关注。尽管儿童和成年人心力衰竭的发病主要机制相似，但两者因为疾病病因的差异导致药物治疗的方式并不相同。心力衰竭患者由于心脏泵血功能的降低，无法满足机体组织的代谢需求，是先天性心脏病患者疾病过程中的一种迟发性并发症。尽管心力衰竭患者已经接受了包括血管紧张素抑制剂、利尿剂和地高辛等在内的常规药物治疗，但β受体阻滞剂的应用疗效尚未得出确切结论。本研究通过系统评价β受体阻滞剂对患有充血性心力衰竭的儿童和先天性心脏病患者的疗效，为后续研究和药物的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象：充血性心力衰竭患儿；②研究类型：前后对照试验与随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；③干预措施：采用常规药物治疗[血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）联合利尿剂联合地高辛或洋地黄]维持心功能稳定基础上使用β受体阻滞剂（美托洛尔、比索洛尔及卡维地洛）治疗；④对照措施：采用常规药物治疗（ACEI联合利尿剂联合地高辛或洋地黄）维持心功能稳定；⑤结局指标：左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室短轴缩短率（left ventricular fraction shortening，LVFS）、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVDD）、左心室收缩末期内经（left ventricular end-systolic dimension，LVSD）、N端B型脑钠肽（N-terminal pro B brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、心率、血压及心功能改善情况。主要结局为LVEF、LVFS、LVDD及LVSD等指标来评价左心室功能，其他结局指标为次要结局指标。排除标准：①非中英文文献；②结局数据缺失或不明确；③非左心室心脏病和结构性心脏病；④使用β受体阻滞剂治疗小于3个月。

1.2 文献检索

从PubMed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、万方、维普数据库检索相关文献，检索时限从建库起至2023年10月31日。同时追溯纳入研究的参考文献及相关补充文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式，英文检索词包括：“heart failure”“congenital heart disdease”“infant”“child”“pediatrics”“carvedilol”“metoprolol”“bisoprolol”“beta-blockers”等。中文检索词包括：“心力衰竭”“先天性心脏病”“儿童”“β受体阻滞剂”“美托洛尔”“卡维地洛”“比索洛尔”等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

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  框图1 . PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy in PubMed

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1.3 文献筛选与资料提取

由两位研究人员独立筛选文献、提取资料并交叉分析核对，遇到分歧则讨论解决。文献筛选时，首先阅读所有文献的标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献后进一步阅读全文，确定最终是否纳入该文献。资料提取内容包括：① 一般信息：研究题目、第一作者、发表时间、样本数量等；②基本特征：性别、年龄、疾病名称、治疗时间、分组情况等；③干预措施：治疗组药品名称、剂量、治疗时间，对照组采用常规药物治疗及具体用药情况；④相关结局指标：LVEF、LVFS、LVDD、LVSD、NT-proBNP、心率、血压及心功能改善情况等，其中除了心功能改善结局采用使用与未使用β受体阻滞剂对比试验外，其他结局均采用β受体阻滞剂的自身前后对照试验。

1.4 纳入研究的风险偏倚评价

RCT采用Cochrane协作组的偏倚风险评估工具逐条对纳入研究进行质量评价，包括：①随机分配的方式；②随机分配是否隐藏；③是否对患者、实施人员设盲；④是否对结局评价者设盲；⑤结局指标数据是否完整；⑥是否有选择性报告研究结果；⑦是否存在其他偏倚。前后自身对照试验采用美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）针对无对照的前后自身比较研究的质量评价工具[3]，每项分别判定为“是”记1分、“否”与“不清楚”记0分，共12项总分为12分。两位人员独立评价并交叉核对，若遇分歧，则咨询第三人确定结果。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计量资料以平均数（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应分析统计量，并提供其95%可信区间（confidence interval，CI），计数资料以比值比（odds ratio，OR）和95%CI为分析统计量。运用Cochran Q检验评估异质性，计算I2估计不同异质性的变异比例。I2≤50%时，说明纳入的研究之间不存在显著异质性，采用固定效应模型分析；I2≥50%时，说明纳入的研究之间存在显著异质性，采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 一般情况

初检得到907篇文献，经过初筛后获得33篇文献，阅读全文后复筛最终20篇文献符合纳入标准，包括9篇英文文献，11篇中文文献 。文献筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：*检索的数据库及检出文献数具体为PubMed（n=382）、Embase（n=260）、the Cochrane Library（n=6）、CNKI（n=102）、万方（n=97）、维普（n=60）。

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2.2 纳入研究的基本特征和质量评价

纳入文献的基本特征见表1。13项研究采用Cochrane协作组的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价，其中7项研究提到“随机”的方法，列入“低风险”，13项研究提到均未清楚提及“随机”的方法，列入“不清楚”，2项研究提到使用双盲法，列为“低风险”，13项研究对操作者盲法均未提及，13项研究的结局完整性，列为“不清楚”，4项研究未见选择性报告的存在，判断为“低风险”，具体评价结果详见表2。此外，7项前后自身对照研究采用NIH质量评价工具进行评价，纳入研究的样本量均较小，结局评估者在评估结果时是否不了解参与者的暴露/干预及是否使用个体数据来确定小组级别的影响的信息未见描述，具体结果见表3。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of the included studies

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  表格2 随机对照试验的偏倚风险

  Table 2.Risk of bias of randomized controlled trials

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  表格3 自身前后对照试验的偏倚风险

  Table 3.Bias of risk for before-after controlled trials

  注：1.研究问题或目的是否明确陈述？2.是否预先指定并明确描述了研究人群的资格/选择标准？3.研究的受试者是否代表了感兴趣的测试/服务/干预的普通或临床人群？4.是否招募了所有符合预定纳入条件的合格受试者？5.样本量是否足够大，以使人们对结果有信心？6.测试/服务/干预是否在研究人群中得到了清晰的描述和一致的实施？7.结果测量是否在所有研究受试者中明确定义，有效、可靠并且一致地实施？8.结局评估者在评估结果时是否不了解参与者的暴露/干预？9.失访人数是否达到基线时，20%或更少？分析中是否包括那些失访的人？10.统计方法是否分析了干预措施前后结果的变化？是否对前后变化进行统计检验并提供P值？11.是否在干预之前和干预之后多次采取了有意义的结果测量（比如，是否使用了间断时间序列设计）？12.如果干预是在小组级别（例如整个医院、社区等) 进行的，那么统计分析是否考虑了使用个体数据来确定小组级别的影响？

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2.3 Meta分析

2.3.1 LVEF

18篇研究，共计585例患儿，比较了β受体阻滞剂治疗前后患者LVEF（%），结果显示，β受体阻滞剂治疗可显著降低LVEF [MD=13.06，95%CI（11.67，14.45），P＜0.001]，见表4。

亚组分析结果显示，在单纯DCM组[MD=12.87，95%CI（11.08，14.66），P＜0.001]、单纯EFE组[MD=17.95，95%CI（13.13，22.77），P＜0.001]、DCM与CHD混合组[MD=13.09，95%CI（9.81, 16.37），P＜0.001）及DCM与EFE混合组[MD=12.06，95%CI（10.48，13.63），P＜0.001）]的亚组中，治疗后患者的LVEF较治疗前均得到提高，见表4。

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  表格4 LVEF亚组分析

  Table 4.Subgroup analysis of LVEF

  注：DCM：扩张型心肌病；EFE：心内膜弹力纤维增生；CHD：先天性心脏病。

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2.3.2 LVFS

11篇研究，共280例患儿，比较了β受体阻滞剂治疗前后患者的LVFS（%），结果显示，β受体阻滞剂治疗可显著降低LVFS [MD=6.96，95%CI（6.54，7.37），P＜0.001）]，β受体阻滞剂可提高患儿的LVFS，见表5。

亚组分析结果显示，在单纯DCM组[MD=5.87，95%CI（4.31，7.42），P＜0.001]、单纯EFE组[MD=11.1，95%CI（8.02，14.19），P＜0.001]、DCM与CHD混合组[MD=5.69，95%CI（3.68，7.69），P＜0.001]及DCM与EFE混合组[MD=7.02，95%CI（6.58，7.46），P＜0.001]的亚组中，治疗后患者的LVFS较治疗前均得到提高，见表5。

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  表格5 LVFS的亚组分析

  Table 5.Subgroup analysis of LVFS

  注：DCM：扩张型心肌病；EFE：心内膜弹力纤维增；CHD：先天性心脏病；NA：无法获取。

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2.3.3 LVDD

14篇研究，共计521例患儿，比较了β受体阻滞剂治疗前后患者LVDD（mm）。结果显示，β受体阻滞剂治疗可显著降低LVDD [MD=-6.43，95%CI（-7.58，-5.28），P＜0.001]，见表6。

亚组分析结果显示，在单纯DCM组[MD= -7.21，95%CI（-8.52, -5.89），P＜0.001]与单纯EFE组[MD=-4.80，95%CI（-8.73，-0.86），P=0.020]中，治疗后患者的LVDD较治疗前均得到提高，而在DCM与CHD混合组[MD=-3.10，95%CI（-7.73，1.53），P=0.19]及DCM与EFE混合组[MD=-4.51，95%CI（-9.13，0.12），P=0.06]亚组中未见差异，见表6。

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  表格6 LVDD亚组分析

  Table 6.Subgroup analysis of LVDD

  注：DCM：扩张型心肌病；EFE：心内膜弹力纤维增；CHD：先天性心脏病；NA：无法获取。

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2.3.4 LVSD

13篇研究，共计444例患儿，比较了β受体阻滞剂治疗前后患者的LVSD（mm）。结果显示，β受体阻滞剂治疗可显著降低LVSD [MD=-8.30，95%CI（-8.83，-7.76），P＜0.001）]，见表7。

亚组分析结果显示，在单纯DCM组[MD= -7.80，95%CI（-8.68，-6.93），P＜0.001）]、单纯EFE组[MD=-7.90，95%CI（-11.70，-4.10），P＜0.001]、DCM与CHD混合组[MD=-6.10，95%CI（-10.61，-1.59），P=0.008]及DCM与EFE混合组[MD=-8.67，95%CI（-9.36，-7.76），P＜0.001]的亚组中，治疗后患者的LVSD较治疗前均得到提高，见表7。

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  表格7 LVSD亚组分析

  Table 7.Subgroup analysis of LVSD

  注：DCM：扩张型心肌病；EFE：心内膜弹力纤维增；CHD：先天性心脏病；NA：无法获取。

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2.3.5 NT-proBNP

5篇研究，共计248例患儿，比较了β受体阻滞剂治疗前后患者的NT-proBNP。结果显示，β受体阻滞剂可降低NT-proBNP水平[MD= -10.24，95%CI（-14.77，-5.70），P＜0.001]，改善患儿的NT-proBNP，见图2。

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  图2 β受体阻滞剂对NT-proBNP影响的森林图

  Figure 2.Forest plot of the effect of β-blockers on NT-proBNP

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2.3.6 心率

纳入的20篇文献中，有9篇研究比较了使用β受体阻滞剂治疗前后患者的心率变化，共计313例患儿。Meta分析结果显示，β受体阻滞剂治疗后可降低患儿心率[MD=-27.15，95%CI（-32.15，-21.73），P＜0.001]，见图3。

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  图3 β受体阻滞剂对心率影响的森林图

  Figure 3.Forest plot of the effect of β-blockers on heart rate

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2.3.7 血压

4篇研究比较了使用β受体阻滞剂治疗前后患者的血压变化，样本量共计153例。经β受体阻滞剂可降低患者的收缩压[MD=-22.29，95%CI （-26.11，-18.47），P＜0.001]和舒张压[MD=-14.35，95%CI（-15.57，-13.13），P＜0.001]，见图4。

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  图4 β受体阻滞剂对患者血压影响的森林图

  Figure 4.Forest plot of the effect of β-blockers on blood pressure

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2.3.8 心功能改善

7个研究涉及应用β受体阻滞剂后患者的心功能得到改善，共计403例。与对常规治疗组相比，β受体阻滞剂在改善心功能方面疗效更为显著[RR=1.32，95%CI（1.20，1.45），P＜0.001]，见图5。

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  图5 β受体阻滞剂对患者心功能改善情况的森林图

  Figure 5.Forest plot of improvements in cardiac function treated with β-blockers

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3 讨论

心力衰竭是多种原因导致心脏结构和（或）功能的异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征[24]。其发病机制以肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抗利尿激素激活和交感神经兴奋为主，最终产生细胞毒性，引起心肌纤维化和心室重构致心力衰竭。原发性心肌受损是导致心力衰竭的重要病因，其中以心室扩大伴有收缩功能障碍为特征的扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）在儿童群体中发病率高，预后差[25]。目前儿童DCM病因尚未明确，但部分学者认为DCM具有家族遗传性，通过基因筛查和联锁分析患者常染色体和X染色体后发现部分基因的改变与DCM的发病有关[26]。

《中国心力衰竭诊断和治疗指南2008》[2]中提到心力衰竭的常规治疗药物包括利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂、正性肌力药等。其中已证实，在成年心力衰竭患者的药物治疗中，β受体阻滞剂不仅可以改善临床症状、左心室的心室重构和心肌纤维化的程度，而且对降低疾病的死亡率和发病率有重要意义，但β受体阻滞剂在治疗儿童和成年患者时的疗效可能不同。研究显示，虽然导致儿童心力衰竭的发病原因和成年人有所区别，β受体激活和信号转导通路的不同可能会影响疾病的治疗效果，但主要机制都为肾素-血管紧张素系统的过度激活，理论上β受体阻滞剂可以用于儿童心力衰竭的药物治疗[27]。儿童DCM的临床治疗难度大，心力衰竭又是致DCM患儿死亡的主要原因[28]。虽然在儿童患者中，β受体阻滞剂的药品种类、使用剂量和治疗时间没有明确方案，但国内外均有临床试验表明，使用β受体阻滞剂可以降低患儿的死亡率，改善心室功能。本Meta分析通过检索文献，综合分析得出结论，为儿童和先天性心脏病患者合并心力衰竭时的临床用药方案提供循证医学证据。

本Meta分析发现β受体阻滞剂的应用明显改善了患者左心室功能，也可改善心力衰竭患儿的LVEF和LVFS。此外，有13篇文献同时提到患者经β受体阻滞剂治疗后的LVDD和LVSD参数降低（超声心动图测量的左室舒张末和收缩末的数值），意味着β受体阻滞剂改善左室收缩末期和舒张末期的作用表明其在治疗儿童心力衰竭的临床应用中是有效的。本Meta分析也对患者的心率和血压做了统计学分析。结果表明，β受体阻滞剂在降低心力衰竭患者的心率和血压方面也具有一定效果，同时改善疾病的临床症状。

本研究也具有一定局限性：首先，未限制特定类型的β受体阻滞剂，其中卡维地洛、比索洛尔或美托洛尔等β受体阻滞剂的使用剂量与用法存在差异；其次，部分研究的结局数据存在缺失，可能导致样本量损失，降低统计效能；再者，部分结局存在较大异质性且混杂因素数据缺失，导致无法明确判断其异质性的来源，对结果产生一定的影响。

综上所述，在常规心力衰竭药物治疗的基础上使用β受体阻滞剂的联合方案可提高小儿充血性心力衰竭患者的心功能及改善心力衰竭症状，因此，本研究推荐将β受体阻滞剂积极应用于该类患儿人群的常规治疗方案当中。

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