目的  本研究旨在评估孕早期（12~16周）开始补充维生素D对初产妇子痫前期（PE）发生的影响。

方法  本研究招募2019年1月1日至2022年1月31日秦皇岛市妇幼保健院就诊的初产妇为研究对象。根据随机数字表法，初产妇随机分为对照组（碳酸钙D3片）和试验组（碳酸钙D3片+维生素D）。本研究主要观察结局为子痫前期的发生率。次要研究结局为早产、新生儿出生体重、新生儿出生身长、分娩方式和新生儿阿普加（Apgar）评分。采用Logistic回归探讨补充维生素D与研究结局之间的关系。此外，在干预前及干预结束后，采用ELISA方法检测血清25-羟基维生素D；采用全自动生化仪检测钙离子水平。

结果  本研究共招募586例初产妇，70名初产妇失访，最后共纳入516名初产妇（对照组264例、试验组252例）。试验组PE发生率、早产率、剖宫产率、低出生体重发生率明显低于对照组（P＜0.05）。干预结束后，两组患者血清25羟基维生素D水平较前显著上升（P＜0.05），而钙离子较前未见明显变化（P＞0.05）。此外，试验组血清25羟基维生素D水平显著高于对照组（P＜0.05）。试验组出生身长度以及1、5、10  min的Apgar评分均高于对照组（P＜0.05）。多因素Logistic分析显示，补充维生素D是PE [OR=0.336，95%CI（0.120，0.939），P=0.037]、剖宫产[OR=0.539，95%CI（0.364，0.798），P=0.002]、米索前列醇诱导分娩[OR=0.066，95%CI（0.009，0.504），P=0.009]、早产[OR=0.487，95%CI（0.238，0.995），P=0.048]和低出生体重[OR=0.391，95%CI（0.189，0.806），P=0.011]的独立保护因素。

结论  补充维生素D可降低PE发生率，并降低不良妊娠结局和胎儿结局的发生率。

子痫前期（preeclampsia，PE）是妊娠期高血压疾病的一种类型，其全球发病率约为4.6%，且呈不断升高趋势[1-2]。高血压、蛋白尿、肝肾功能障碍等多系统受累是PE的主要特征[3]。PE严重影响母婴健康，是孕妇和围产儿死亡的主要原因之一[4]。据统计，全球每年约有7万名妇女和50万名新生儿死于PE和其他妊娠期高血压疾病 [5-7]。目前，终止妊娠是目前治疗PE的根本方法[8]。因此，如何有效预防PE具有重要意义。随着研究的不断深入，质子泵抑制剂、他汀类药物、二甲双胍等药物均具有潜在预防PE的作用[8]。然而，上述药物仅停留在理论阶段，阿司匹林仍是临床指南推荐预防PE的唯一药物[9]。据报道，阿司匹林可将早发型PE发病率降低60%以上[10]。然而，阿司匹林可能会增加胎盘早剥[11]、围生期 /产后出血[12]和新生儿颅内出血[13]风险。因此，探索安全有效预防PE的干预措施对减少PE相关母婴死亡率具有重大意义。

维生素D与子痫前期发病密切相关。既往研究表明，与对照组比较，PE患者血清维生素D水平明显降低，是孕妇发生PE独立危险因素[14]。此外，维生素D缺乏与低出生体重、早产、流产等不良妊娠结局密切相关[15]。因此，补充维生素D可能会有效预防PE的发生。既往研究表明，补充维生素D（10~15 µg/d）可降低27%的早发型PE发病风险[16]。此外，Kabuyanga等[17]研究显示，从妊娠开始，每个月补充60 000 IU维生素D显著降低PE及孕婴并发症发生率。

目前，国内尚无关于孕妇额外补充维生素D对产妇影响的数据。因此，本研究旨在评估妊娠早期补充维生素D对初产妇PE发生率的影响，并评估其对孕婴不良结局的影响。

1 资料与方法

1.1 研究人群

招募2019年1月1日至2022年1月31日秦皇岛市妇幼保健院就诊的初产妇为研究对象。根据随机数字表法，初产妇随机分为对照组和试验组。纳入标准：①年龄≥18岁；②单胎妊娠，且不超过16周。排除标准：①多胎妊娠；②合并影响胎儿生长发育疾病，如结核病、营养不良、镰状细胞贫血等；③入组时或入组前诊断妊娠期高血压疾病；④严重肝肾功能异常、凝血功能障碍或严重感染；⑤对维生素D或碳酸钙D3片过敏或存在禁忌症者。本研究已获患者知情同意，经秦皇岛市妇幼保健院医学伦理委员会批准（批件号：201812067）。

1.2 干预措施

入组孕妇均给予碳酸钙D3片（惠氏制药有限公司，规格：600  mg/片，批号：1112418）600  mg，po，qd，直至终止分娩。

Hollis等[18]研究显示妇每天口服维生素D的剂量在4 000 IU范围内是安全的。因此，本研究根据Kabuyanga等[17]研究，将维生素D每日剂量设定在2 400 IU。试验组初产妇给予维生素D（山东达因海洋生物制药股份有限公司，规格：400 IU/粒，批号：129221057）干预，具体方案如下：①初始干预节点：12周≤妊娠时间≤16周；②剂量：每次2粒，po，qd，每日总剂量2 400 IU；③干预时间：直至分娩。

1.3 指标检测

在干预前及干预结束后，清晨空腹于肘静脉采血5 mL，离心并提取上清液于-80 ℃冰箱待测。采用ELISA方法检测血清25羟基维生素D；采用罗氏702全自动生化仪检测钙离子水平。

1.4 研究结局

1.4.1 主要结局

从补充维生素D开始，对孕妇进行随访观察，直至分娩结束。本研究主要观察结局为随访期间PE发生率。根据第9版《妇产科学》[19]中诊断标准对PE进行诊断。

1.4.2 次要结局

此外，早产（＜37周的活产）、新生儿出生体重、新生儿出生身长、分娩方式和新生儿阿普加（Apgar）评分是本研究次要观察结局。分娩后1、5、10 min评估新生儿Apgar评分。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。连续型数据以表示，治疗前后数据比较采用配对样本t检验，组间数据采用独立样本t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher's精确检验。采用Logistic回归分析补充维生素D与PE发生率及孕婴不良结局的关系。双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共招募586名初产妇，70名初产妇失访（对照组29例和试验组41例），最终共516名初产妇纳入本研究，对照组264例和试验组252例。对照组和试验组年龄、性别、吸烟等方面差异无统计学意义。具体见表1。

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  表格1 试验组和对照组基线资料比较

  Table 1.Comparison of baseline data between the experimental group and the control group

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2.2 妊娠结局比较

本研究结果显示试验组子PE发生率和早产率明显低于对照组（P＜0.05）。在分娩方式上，与对照组比较，试验组自然阴道分娩率显著高于对照组，而剖宫产率和米索前列醇诱导分娩率显著低于对照组（P＜0.05）。此外，干预结束后，试验组和对照组血清25羟基维生素D水平较干预前均显著上升（P＜0.05），且试验组明显高于对照组（P＜0.05）。然而，与治疗前比较，两组孕妇治疗后钙离子水平差异均无统计学意义（P ＞0.05），试验组和对照组在治疗后钙离子水平差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表2和图1。

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  表格2 试验组和对照组妊娠结局比较 [n（%）]

  Table 2.Comparison of outcomes of pregnant women in the experimental group and control group [n (%)]

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  图1 试验组和对照组25羟基维生素D和钙离子比较

  Figure 1.Comparison of 25 hydroxyvitamin D and calcium ions between the experimental group and the control group

  注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05。

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2.3 新生儿结局比较

研究结果显示，试验组低出生体重发生率显著低于对照组，而正常体重率显著高于对照组（P ＜0.05）；两组在巨大儿发生率比较上差异无统计意义（P ＞0.05）。此外，试验组出生长度以及1、5、10 min的Apgar评分均高于对照组（P＜0.05）。然而，两组头围差异无统计学意义（P ＞0.05）。具体见表3。

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  表格3 试验组和对照组新生儿结局比较

  Table 3.Comparison of neonatal outcomes between the experimental group and the control group

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2.4 补充维生素D与子痫前期发生、孕妇结局和新生儿结局的关系

 为了进一步探究补充维生素D与子痫前期、孕妇结局和新生儿结局的关系，本试验以研究结局（包括子痫前期、剖宫产、米索前列醇诱导分娩、早产和低出生体重）为因变量，是否补充维生素D为自变量进行Logistic回归。结果显示，补充维生素D与子痫前期、剖宫产、米索前列醇诱导分娩、早产和低出生体重密切相关（P ＜0.05），而与巨大儿无显著关系（P＞0.05）。进一步分析表明，补充维生素D是PE [OR=0.336，95%CI（0.120，0.939），P=0.037]、剖宫产[OR=0.539，95%CI（0.364，0.798），P=0.002]、米索前列醇诱导分娩[OR=0.066，95%CI（0.009，0.504），P=0.009]、早产[OR=0.487，95%CI （0.238，0.995），P=0.048]和低出生体重[OR=0.391，95%CI（0.189，0.806），P=0.011]的独立保护因素。具体见表4。

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  表格4 补充维生素D与研究结局的关系

  Table 4.Association between vitamin D supplementation and study outcomes

  注：a对年龄、孕周、饮酒史、吸烟史、收缩压、舒张压、25羟维生素D和钙离子进行校正；Ref：参照。

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3 讨论

维生素D缺乏可能在孕妇PE发病中发挥重要作用。PE产妇血清维生素D水平往往低于非PE产妇[14]。此外，维生素D缺乏增加PE发病率，而妊娠早期适当补充维生素D可有效降低PE发生率[16]。然而，目前临床仍缺乏维生素D补充剂量的统一标准。本研究在碳酸钙D3片基础上，探究早期维生素D补充对初产妇子痫前期发病率影响。

本研究结果表明，试验组子痫前期发生率显著低于对照组，且补充维生素D是子痫前期的独立保护因素。与既往研究一致（0~15 µg/d和50  000 IU/15 d）[16, 20]，提示在孕期补充维生素D可显著降低子痫前期发病率。Fogaci通过Meta分析也表明，孕期补充维生素D可降低子痫前期风险[21]。该结果可能与维生素D对免疫调节、基因转录（如血管内皮生长因子）的促进作用相关[20]。然而，Naghshineh等[22]发现每天给予600 IU维生素D（孕16周至分娩）并未降低子痫前期发病率。推测不同研究结果的原因可能是由于混杂原因导致，如样本量和维生素D剂量。此外，本研究结果还表明，与基线期比较，试验组孕妇血清25羟基维生素D水平较前显著增加，而对照组无显著变化，该结果与既往研究一致[23]。提示外源性补充维生素D可提升孕妇机体25羟基维生素D含量。

PE往往伴随着早产、生长迟缓、低出生体重等不良结局，终止妊娠是避免长期妊娠负面影响的有效手段。本研究结果表明，试验组早产率、剖宫产率、米索前列醇诱导分娩率和低出生体重率显著低于对照组，且补充维生素D是早产、剖宫产、米索前列醇诱导分娩、低出生体重[24-25]的独立保护因素。上述结果与Sablok等[24]研究结果基本一致，提示补充维生素D可降低早产率、剖宫产率、米索前列醇诱导分娩率和低出生体重率，促进孕婴健康。然而，既往研究显示，补充维生素D并不能改善早产率、低出生体重率、剖宫产率[23, 26]。但在Apgar评分方面，试验组在1、5、10 min的Apgar评分均高于对照组[24-25]，与本研究结果一致。

综上所述，额外补充维生素D可促进母胎结果向好的方向发展，可降低子痫前期发生率，并降低不良妊娠结局和胎儿结局的发生率。因此，建议在孕期预防性给予适当剂量的维生素D，以降低PE发生率和孕婴死亡率。然而，本研究仍存在不足：首先，样本量较小，且未采用双盲设计，可能会对结果产生一定的影响；第二，由于不同地区孕妇维生素D缺乏率存在较大差异，而本研究仅在家医院实施，存在一定的偏倚性；第三，未评估孕妇在随访期间含维生素D饮食的摄入。

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