1例61岁晚期肺癌女性患者在同时接受普拉替尼与氟康唑治疗4 d后，出现了4级中性粒细胞减少及2级血小板减少。临床药师考虑为氟康唑与普拉替尼相互作用引起的血液毒性，依次停用普拉替尼和氟康唑，给予患者重组人粒细胞刺激因子升白细胞治疗，待血细胞计数恢复后，予普拉替尼剂量减半重启治疗，并逐渐恢复至原治疗剂量，后续治疗未再出现不良反应。此病例提示医生及临床药师应意识到普拉替尼与氟康唑有潜在的相互作用，并在普拉替尼治疗期间避免使用CYP3A4抑制药且注意调整药物剂量。

转染重排（RET）是一种原癌基因，在多种癌症中都可以发现RET改变，包括非小细胞肺癌（non small cell carcinoma, NSCLC）和甲状腺癌。普拉替尼是一种选择性RET抑制药，在美国已被批准用于治疗转移性RET融合阳性的NSCLC，且正在接受RET融合阳性甲状腺癌和RET突变阳性家族性甲状腺髓样癌的监管审查；同时也在欧盟接受RET融合阳性NSCLC的监管审查[1]，2021年3月在我国被批准上市。普拉替尼是全球第2款获批上市的高选择性RET抑制药[1-2]，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗[3]。普拉替尼主要通过细胞色素P450（CYP450）酶系代谢，以CYP3A4酶代谢为主。氟康唑是细胞色素P4503A4酶（CYP3A4）的中效抑制剂，与普拉替尼联用，可能会导致普拉替尼代谢减少、血浆暴露增加，从而加重其血液毒性。本文报道1例61岁晚期肺癌女性患者同时接受普拉替尼与氟康唑治疗后出现了4级中性粒细胞减少及2级血小板减少，旨在研究普拉替尼血液系统不良反应发生机制及普拉替尼与氟康唑等CYP3A4抑制剂合用时的药物相互作用，指导临床合理用药。本研究已获得中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院伦理委员会审核批准（伦理编号：KYLX2022-204），并获得患者的知情同意。

1 病例资料

患者，女，61岁，身高158 cm，体重62 kg；既往史、过敏史、个人史及家族史均无特殊。患者2021年11月确诊为晚期NSCLC，RET基因融合阳性，骨转移。2021年11月15日开始空腹服用普拉替尼胶囊[Catalent CTS (Kansas City), LLC，批号：5008129]400 mg，qd单药治疗，服药期间定期随访复查血常规，未发现明显异常。

2022年1月6日，患者疑似口腔念珠菌感染入住我院肿瘤内科。入院体检：T 36.5℃，P 67次/min，BP 123/86 mmHg；精神可，呼吸平稳，皮肤黏膜无黄染及瘀斑，颈软，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及杂音，腹部平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿，四肢肌张力基本正常。实验室检查：WBC 4.51×10⁹·L^-1，NE 2.82×10⁹·L^-1，PLT 181×10⁹·L^-1；ALT 10 U·L^-1，AST 11 U·L^-1，胆红素4.1 μmol·L^-1。患者口腔黏膜出现白色凝乳状假膜，送病原学培养后，1月6日开始口服氟康唑胶囊（辉瑞制药有限公司，批号：DC4936），初始剂量400 mg，qd，第2天开始予维持剂量200 mg，qd经验性抗真菌治疗。1月10日棉拭子培养法回报念珠菌培养（+）。入院诊断：晚期NSCLC，RET基因融合阳性，骨转移；口腔念珠菌感染。

1月9日，在同时接受普拉替尼和氟康唑治疗4 d后，查血常规：WBC 1.62×10⁹·L^-1，NE 0.49×10⁹·L^-1，PLT 73×10⁹·L^-1，提示4级中性粒细胞减少、3级白细胞减少及2级血小板减少。遂暂停普拉替尼，并给予重组人粒细胞刺激因子注射液300 μg，sc，qd治疗，暂未行升血小板治疗。1月10日，复查血常规：N 3.28×10⁹·L^-1，PLT 65×10⁹·L^-1；1月14日，复查血常规：NE 4.19×10⁹·L^-1，PLT 63×10⁹·L^-1。停用重组人粒细胞刺激因子。1月17日血常规：PLT 85×10⁹·L^-1，未再下降，因此未给予患者升血小板治疗。1月20日，复查PLT 106×10⁹·L^-1。1月26日患者口腔白斑消失，提示念珠菌感染好转，停用氟康唑。2月8日重启普拉替尼治疗，予剂量减半（200 mg），2月18日普拉替尼剂量调整为300 mg，3月1日普拉替尼剂量调整为400 mg，重启普拉替尼治疗过程中常规监测患者血常规变化，PLT水平维持在（120~186）×10⁹·L^-1，其他血液学指标均无异常，未出现类似不良反应。

患者住院期间主要用药情况见表1，血常规主要指标变化情况见表2。

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  表格1 患者住院期间主要用药情况

  Table 1.Main drug use during hospitalization of the patient

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  表格2 患者住院期间血常规主要指标变化情况（×109·L-1）

  Table 2.Changes in the main indexes of blood routine during hospitalization of the patient (×109·L-1)

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2 讨论

患者2021年11月15日—2022年1月6日服用普拉替尼胶囊期间血常规未发现明显异常，1月6日加用氟康唑胶囊，1月9日出现4级中性粒细胞减少、3级白细胞减少及2级血小板减少，不良发应的发生与加用氟康唑胶囊具有时间相关性。血液毒性是氟康唑的罕见不良反应，而患者在1月9—26日单独使用氟康唑的过程中，其中性粒细胞计数与血小板计数并无显著变化，基本维持正常，推测患者的血液毒性与氟康唑单药使用无关。血液毒性是普拉替尼常见的不良反应，ARROW研究[4]中，61%的使用普拉替尼患者发生中性粒细胞减少，其中3~4级的为16%；27%的患者发生血小板减少，其中3~4级的为3.2%。考虑到患者2022年1月6日前服用普拉替尼胶囊期间血常规未发现明显异常，1月6日加用氟康唑胶囊才出现血液毒性，判断有可能是氟康唑和普拉替尼共同作用引起不良反应。查阅药品说明书，普拉替尼主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP2D6和CYP1A2代谢[5-6]，是CYP3A4的中效抑制剂。氟康唑可能增加普拉替尼的血浆暴露从而产生严重的血液毒性。在2022年1月9日停用普拉替尼，两药的药物相互作用解除，经对症处理后患者的血常规逐渐恢复正常。2月8日患者重启普拉替尼，因已停用氟康唑，因此未再出现血液毒性。该患者的血液毒性可排除患者疾病进展或其他因素的影响。综上所述，判断患者发生的血液毒性不良反应很可能是氟康唑增加普拉替尼的血浆暴露量所致。

由于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有广泛的激酶靶谱，因此大多数TKI不可避免地具有脱靶效应。而血小板功能依赖于Tec、Btk、SFK、Lyn、Fyn、Syk等酪氨酸激酶的活性，这些酪氨酸激酶能被TKI所抑制。如伊马替尼可抑制存在于血小板中的血小板衍生生长因子受体（PDGFR），从而阻滞其下游的PI3K/Atk 和 MAPK/Erk 信号通路，促进巨核细胞凋亡，最终导致血小板减少[7]。达沙替尼通过抑制SFK、plcg2和PI3K信号通路，导致血小板减少及功能障碍。舒尼替尼与普拉替尼同为抑制RET酪氨酸激酶活性的多靶点TKI，可阻断血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、PDGFR、c-kit、CSF-1R、FLT3和RET激酶，且被证明能作用于血小板上的RET酪氨酸激酶，引起出血反应[8]。推测普拉替尼导致血小板减少的机制很可能是其脱靶效应使得血小板上的RET酪氨酸激酶活性受到抑制，从而抑制血小板功能，进而导致其减少。

有研究表明，普拉替尼能为目标人群在客观缓解率和疾病控制率方面带来较为不错的临床获益，但其不良反应多见且不容忽视[9]。因此在普拉替尼的治疗过程中，临床药师需对患者进行严密的药学监护，指导患者合理用药。本例患者同时接受普拉替尼和氟康唑治疗后4 d，发生4级中性粒细胞减少及2级血小板减少。文献[9]报道，普拉替尼药物治疗过程中，有60%的患者因药品不良反应而中断治疗，主要表现为中性粒细胞减少、贫血、肺炎等。根据普拉替尼胶囊的药品说明书，本品与强效CYP3A4抑制剂合用出现不良反应，需在CYP3A4抑制剂停药达3~5个半衰期后，方可恢复普拉替尼的治疗。氟康唑为CYP3A4抑制剂，半衰期为27~37 h[10]，考虑到患者出现4级中性粒细胞减少及2级血小板减少，临床医生与临床药师在氟康唑停用12 d后决定行普拉替尼剂量减半（200 mg）重启治疗，并密切监测患者血常规及其他可能出现的不良反应；普拉替尼200 mg治疗10 d后，患者未出现不良反应，升高普拉替尼剂量（300 mg）继续治疗，后续治疗过程中患者未出现类似不良反应。

综上，该病例提示普拉替尼与氟康唑之间存在药物相互作用。由于这两种药物常被同时用于NSCLC患者，临床医生应高度关注，在普拉替尼治疗期间避免使用氟康唑或及时调整药物剂量。此外，普拉替尼也可能与其他CYP3A4抑制剂[11]、CYP1A2抑制剂如氟喹诺酮类药物环丙沙星[12]、CYP2D6抑制剂如抗抑郁药物帕罗西汀或舍曲林等发生相互作用，导致其血浆暴露增加。因此普拉替尼与上述药物应谨慎联用，并加强监测。

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