目的  探讨注射用白眉蛇毒血凝酶对外科手术切口止血的有效性和安全性。

方法  计算机检索万方、VIP、CNKI，收集白眉蛇毒血凝酶在外科手术切口中止血的随机对照试验（RCT），检索时间为建库至2023年12月1日。采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。

结果  共纳入13项RCT，共1 027例患者。Meta分析结果显示，白眉蛇毒血凝酶组的平均止血时间、单位面积出血量、术中出血量和术后第1天的凝血酶时间（TT）均小于对照组（P＜0.05）；活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）及纤维蛋白原（FIB）含量方面，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。亚组分析显示，不同类型的手术切口中，白眉蛇毒血凝酶组的止血时间、单位面积的出血量及术中出血量均减少（P＜0.05）。神经外科手术切口术后第1天白眉蛇毒血凝酶组PT大于对照组（P＜0.05），两组TT、APTT、FIB差异无统计学意义（P＞0.05）；鼻内镜手术、普通外科手术切口术后第1天两组TT、APTT、PT、FIB差异均无统计学意义（P＞0.05）；妇科手术切口术后第1天白眉蛇毒血凝酶组TT、PT低于对照组（P＜0.05），两组APTT、FIB差异无统计学意义（P＞0.05）。共有6项研究对白眉蛇毒血凝酶使用后的不良反应进行报道，其中4项研究并未观察到任何不良反应。

结论  与对照组相比，白眉蛇毒血凝酶对外科手术切口的止血疗效更佳，且对患者凝血功能影响较小，未增加不良反应事件的发生，安全性较好。

外科手术过程中会出现出血事件，出血后若未进行及时止血，将会因失血过多导致生命危险。我国自主研发的注射用白眉蛇毒血凝酶，是一种来自长白山白眉蝮蛇的冻干蛇毒，为含有凝血酶和类凝血酶的复合制剂。蛇毒血凝酶止血机制是将纤维蛋白原（fibrinogen content，FIB）凝固成纤维蛋白，从而促进血管破损处血小板的聚集，形成止血栓减少出血。蛇毒血凝酶的止血作用在完整无损的血管内不会促进血小板聚集，不引起弥散性血管内凝血[1]。临床研究表明，蛇毒血凝酶的应用可有效减少术中出血量及术后引流量，有助于缩短手术时间[2]，具备良好的止血效果和较少的不良反应[3-9]。目前，国内学者对白眉蛇毒血凝酶对外科手术切口的止血疗效已进行多项研究，但都存在单个研究样本量较少、证据级别较低的问题。本文将对注射用白眉蛇毒血凝酶对外科手术切口止血的有效性和安全性进行综合评价，为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：研究类型：国内发表的相关随机对照试验。研究对象：大于18岁进行外科手术的患者，术前凝血功能正常，使用白眉蛇毒血凝酶进行手术切口止血，无严重的心肺及循环系统等疾病。干预措施：试验组使用注射用白眉蛇毒血凝酶；对照组未使用血凝酶，可用生理盐水、酚磺乙胺或氨甲苯酸代替。结局指标：① 手术切口的止血时间（s）；②手术切口的单位面积失血量（g/cm）；③术中出血量（mL）；④术后第1天的凝血功能指标，包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）及纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）；⑤研究期间观察药物不良事件，主要包括过敏反应、口干、恶心、头晕、皮疹等。排除标准：数据重复的研究；无法提取资料的研究。

1.2 文献检索策略

因注射用白眉蛇毒血凝酶为我国新药，目前在国外尚无应用，因此文献检索仅限中文文献。计算机搜索万方、VIP、CNKI数据库，查阅相关RCT研究，检索时间为建库至 2023年12月1日。中文检索词为：白眉蛇毒血凝酶、邦亭、外科手术、切口。以CNKI数据库为例，检索策略见框1。

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  框图1 中国知网检索策略

  Box 1.Search strategy in CNKI

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1.3 文献筛选与资料提取

由两位研究者独立筛选文献并进行数据提取，意见遇到分歧进行讨论。所有文献均采用 Endnote X9文献管理软件进行管理，删除重复文献后阅读题录的标题和摘要进行初筛选，对可能符合的文献进行全文阅读，对照纳入排除标准纳入符合的文献。使用Excel提取数据资料，包括研究者名字、发表时间、手术类型、纳入患者的特征、样本量、干预措施和结局指标。

1.4 纳入研究的质量评价

采用Cochrance偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价[10]，评估维度包括7个方面：随机分配方案产生、分配方案隐藏、对研究对象和研究者采用盲法、对结果评价者施盲、结果数据完整性、选择性报告结果和其他偏倚。每项分为高风险、不确定风险和低风险3项，风险越高偏倚可能性越大。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。分类变量采用风险比（risk ratio，RR）作为效应量，连续性变量采用均数差（mean deviation，MD），各效应量均以95%可信区间（95%CI）表示。研究间异质性采用Q检验，若研究间无统计学异质性（P≥0.1，I²＜40%），采用固定效应模型进行分析；反之用随机效应模型。本文按照不同外科手术方式进行亚组分析，探讨不同手术方式对结果的影响。

2 结果

2.1 文献检索结果

数据库检索文献共65篇，最终纳入13篇RCT[10-22]，包含1 027例患者，试验组517例，对照组510例，文献筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Literature screening flowchart

  注：*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（n=26）、万方（n=20）、VIP（n=19）。

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2.2 纳入研究的基本特征

表1为最终纳入的13项研究的基本特征，其中2项为神经外科手术，3项为鼻内镜手术，6 项为普通外科手术，包括甲状腺、乳腺癌、肝胆及腹部手术，2项为妇科手术。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.General information of included studies

  注：T：试验组；C：对照组；--：未报告；①手术切口的止血时间；②手术切口的单位面积失血量；③术中出血量；④术后第1天的凝血功能指标；⑤因凝血酶引起的不良反应事件。

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2.3 纳入研究的偏倚风险评价

纳入的13项研究中，有3项研究描述了具体随机分组方法，其余均未具体描述；有1项提及了双盲，其余均未提及盲法；所有研究均没有描述具体的分配隐藏情况，纳入研究的质量评价结果见图2。

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  图2 纳入研究的偏倚风险评价

  Figure 2.Risk of bias assessment of included studies

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2.4 Meta分析结果

2.4.1 止血效果

5个研究[12,19,21-23]比较了手术切口止血时间，随机效应模型分析结果显示，相比于对照组，试验组手术切口的平均止血时间明显缩短[MD= -70.35，95%CI（-93.57，-47.13），P＜0.001]。按手术类型进行亚组分析，各亚组内试验组的平均止血时间均比对照组明显缩短（图3）。

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  图3 手术切口止血时间Meta分析森林图

  Figure 3.Forest plot of hemostasis time of surgical incision

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5项研究[12,19,21-23]比较了手术切口单位面积失血量，随机效应模型结果显示，试验组的单位面积失血量明显少于对照组[MD=-0.11，95%CI（-0.17，-0.04），P=0.001]。亚组分析结果显示，各亚组内试验组的单位面积失血量均少于对照组（图4）。

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  图4 手术切口单位面积失血量森林图

  Figure 4.Forest plot of blood loss per unit area of surgical incision

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8项研究[11,13-18,20]比较了术中出血量，随机效应模型结果显示，试验组的平均术中出血量少于对照组[MD=-86.02，95%CI（-108.89，-63.14），P＜0.001]。各亚组内试验组的术中出血量均少于对照组（图5）。

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  图5 术中出血量森林图

  Figure 5.Forest plot of intraoperative blood loss

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2.4.2 术后第1天凝血功能指标

8项研究[11-12,15-16,20-23]比较了PT，随机效应模型结果显示，两组间PT值差异无统计学意义（P＞0.05）。亚组分析结果显示，神经外科手术试验组PT值长于对照组[MD=0.37，95%CI（0.01，0.73），P=0.04]；普外科手术切口两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；妇科手术试验组的PT值短于对照组[MD=-0.26，95%CI（-0.41，-0.11），P=0.000 6]（图6）。

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  图6 术后第1 天凝血酶原时间森林图

  Figure 6.Forest plot of prothrombin time on the first postoperative day

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8项研究[11-12,15-16,20-23]比较了APTT，随机效应模型结果显示，两组间APTT值差异无统计学意义（P＞0.05）。亚组分析结果显示，不同手术切口类型的两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）（图7）。

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  图7 术后第1天活化部分凝血活酶时间森林图

  Figure 7.Forest plot of activated partial thromboplastin time on the first postoperative day

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7项研究[11-12,16,20-23]比较了TT。随机效应模型结果显示，试验组的TT值小于对照组[MD=- 0.68，95%CI（-1.04，-0.32），P= 0.000 2]。亚组分析结果显示，神经外科手术和普通外科手术切口两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）；妇科手术切口试验组的TT值明显小于对照组[MD=-0.68，95%CI（-1.02，-0.34），P=0.000 1]（图8）。

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  图8 术后第1天凝血酶时间森林图

  Figure 8.Forest plot of thrombin time on the first postoperative day

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8项研究[11-12,15-16,20-23]比较了FIB浓度，随机效应模型分析结果显示，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。亚组分析结果显示，不同手术方式两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）（图9）。

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  图9 术后第1 天血浆纤维蛋白原浓度森林图

  Figure 9.Forest plot of fibrinogen content on the first postoperative day

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2.4.3 不良反应

共有6项研究[10,11,13,18,19,21]观察使用白眉血凝酶后是否出现不良反应，其中4项研究并未观察到任何不良反应，1项研究[21]观察到试验组出现1例患者在用药后3 min颜面和四肢皮肤出现红斑，认为是过敏反应。另1项研究[10]对照组使用后发生胃肠道不良反应10例（24.4%），治疗组2例（4.9%）。

3 讨论

本研究共纳入13篇RCT研究，对白眉蛇毒血凝酶对外科手术切口止血的有效性和安全性进行了系统评价。Meta分析结果显示白眉蛇毒血凝酶组中手术切口的止血时间缩短、单位面积的出血量以及术中出血量都明显减少；不同手术切口的亚组分析，也得到一致的结论。术后第1天的凝血指标PT、APTT、TT和FIB分析显示，白眉蛇毒血凝酶组的TT短于对照组，而APTT、TT 和FIB 值在组间差异无统计学意义。纳入研究中仅有2项研究观察到不良反应的报道，不良反应包括过敏以及胃肠道反应，白眉蛇毒血凝酶组与常规止血措施相比未增加不良反应事件的概率，具有较好的安全性。

白眉蛇毒血凝酶止血机制是促进血管破损部位的血小板聚集，使纤维蛋白原降解生成纤维蛋白Ⅰ单体，进而交联聚合成难溶性纤维蛋白，在出血部位形成血栓进行止血。在完整无损的血管内无促进血小板聚集的作用，由纤维蛋白Ⅰ单体形成的复合物，在体内容易降解而不引起弥散性血管内凝血[24]。Meta分析结果显示，白眉蛇毒血凝酶组术后第1天的APTT、PT和FIB与对照组相比差异无统计学意义，但平均TT缩短了0.68 s。TT主要反映纤维蛋白原转为纤维蛋白的时间，数值减少无临床意义。凝血酶时间TT的正常值范围是12~16 s，与正常对比超过3 s以上为出现异常，本研究中患者术后第1天的TT在正常范围内，TT值的差异不会影响正常的凝血功能[25]。临床上常用的蛇毒血凝酶药物有4种，目前尚无4种同类药物在外科手术切口止血疗效和安全性的比较分析，已有研究对4种临床常用蛇毒血凝酶联合质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）在非静脉曲张性上消化道出血治疗中止血效果及安全性的差异进行评估，在止血有效率方面，虽然不同蛇毒血凝酶药物的止血效果、安全性无明显差异，但网状Meta分析的最佳概率排序为白眉蛇毒血凝酶联合PPI＞矛头蝮蛇血凝酶联合PPI＞尖吻蝮蛇血凝酶联合PPI＞蛇毒血凝酶联合PPI＞PPI单药治疗，表明白眉蛇毒血凝酶的止血作用是安全高效的[26]。

本次纳入研究间有较大的异质性，可能原因为：①纳入研究的质量不高且研究样本量偏小，研究设计不够严谨，纳入的13项研究，仅有3项研究描述了具体随机分组方法，其余均没有具体描述，有1项提及了双盲，其余均未提及盲法，所有研究均未描述具体的分配隐藏情况，因此可能存在研究实施及结果测量的偏倚；②测量指标只评估血凝酶的止血作用，临床外科手术止血与诸多因素相关，手术切口的大小、患者体质、手术分级、开腹或腹腔镜、术前血小板水平等因素都可能影响凝血功能；③不同研究中所用白眉蛇毒血凝酶剂量用法不同，目前对于血凝酶在外科手术止血的用法用量，是外科手术术前、术中和（或）术后经静脉1~2 KU/次，最大剂量4 KU·d^-1；④不同研究测量结局指标的准确性可能有所差异。本研究的局限性在于：①注射白眉蛇毒凝血酶为我国新药，纳入研究均来自国内，结论外推受限；②纳入符合要求的研究有限，各个研究在样本量、手术方式、结局指标的选取和测量等方面存在差异，所得结论仍需进一步论证。

综上，本研究发现，注射用白眉蛇毒血凝酶用于外科手术切口止血安全、有效，可缩短手术切口的止血时间，减少切口单位面积出血量以及术中出血量，未对患者的凝血功能产生影响，同时未增加不良反应事件的概率。未来可开展多中心、大样本随机对照试验进一步研究。

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