目的  探究结直肠癌（CRC）患者卡培他滨化疗诱导不良反应（CIAEs）的危险因素并构建CIAEs发生的风险预测模型。

方法  回顾性收集2021年1月至2023年12月于温州医科大学附属第一医院接受卡培他滨片治疗的根治性术后CRC患者临床资料。根据是否出现CIAEs分为CIAEs和非CIAEs（NCIAEs）组。采用t检验和卡方检验筛选差异变量。多因素Logistic回归探究CRC患者发生CIAEs的独立影响因素，并使用R软件构建CRC患者CIAEs风险预测模型。采用受试者工作特征曲线分析、校准曲线和决策曲线评估CIAEs发生风险预测模型的预测能力、校准能力和临床净获益。

结果  本研究共纳入253例接受卡培他滨片治疗的根治性术后CRC患者，201例发生CIAEs， 恶心呕吐（69.96%）发生率最高。多因素Logistic回归结果表明，年龄[OR=3.018，95%CI（1.404，6.487），P=0.005]、预后营养指数[OR=0.129，95%CI（0.06，0.278），P＜0.001]和系统炎症指数[OR=4.074，95%CI（1.316，12.615），P=0.015]是CRC患者发生CIAEs的独立影响因素。本研究所构建的CIAEs发生风险预测模型具有良好的预测能力、校准能力和临床净获益。

结论  CIAEs发生风险预测模型可用于CRC患者CIAEs的个体化预测，是预防CIAEs和护理管理过程中一种简单实用的工具。

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是世界上最常见的消化系统恶性肿瘤[1-2]，具有较高的发病率和死亡率[3]。据统计，我国CRC发病率和死亡率呈现逐年上升趋势，疾病负担不断加重[4]。由于早期症状不典型，CRC确诊时病情已进展至中晚期，需采用手术联合辅助化疗等综合治疗方案[5]。卡培他滨是II、III和IV期CRC患者的一线化疗药物[6]，可降低根治性术后CRC患者的复发率和死亡率[7]。然而，卡培他滨化疗诱导的不良反应（chemotherapy-induced adverse effects，CIAEs）严重阻碍了CRC患者的正常治疗过程[8]，对患者远期预后造成不良影响，如脑转移发生[9]。因此，提前识别卡培他滨CIAEs在临床护理实践中显得尤为重要。有必要对CIAEs的危险因素进行探究，并开发一个简单有效的CIAEs风险预测模型，以指导临床工作的开展，对CRC患者实施个性化的治疗手段和护理措施。

本研究旨在探究卡培他滨治疗根治性术后CRC患者CIAEs的危险因素，并构建CIAEs风险预测模型，以指导CRC患者个性化的治疗和护理，为化疗的有效性和安全性奠定基础。

1 资料与方法

1.1 研究人群及分组

本研究回顾性选择2021年1月至2023年12 月本院根治性术后行卡培他滨化疗的CRC患者，纳入标准：①年龄≥18岁；②经病理学活检确诊为CRC；③术后接受卡培他滨治疗。排除标准：①合并其他恶性肿瘤、血液系统疾病或自身免疫性疾病；②临床资料不全者。根据是否发生CIAEs分为CIAEs组和非CIAEs（NCIAEs）组。本研究经温州医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准（批件号：KY2024-R083）。

1.2 资料收集及不良反应评估

通过电子病例系统回顾性收集患者一般信息（性别、年龄和体重指数）、临床体征和实验室检查结果（白蛋白、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、单核细胞计数、高密度脂蛋白和C-反应蛋白）。此外，联合指标也被纳入被研究，主要包括预后营养指数（prognosis nutrition index，PNI）、系统炎症指数（systematic inflammation index，SII）、系统炎症反应指数（systemic inflammation response index，SIRI）、单核细胞计数/高密度脂蛋白比值（monocyte/high-density lipoprotein ratio，MHR）和C-反应蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein/albumin，CAR）。其相关计算公式如下[10-11]：①PNI=白蛋白（g/L）+5×淋巴细胞计数（×10⁹/L）；②SII=血小板计数（×10⁹/L）×中性粒细胞计数（×10⁹/ L） /淋巴细胞计数（×10⁹/L）；③SIRI=中性粒细胞计数（×10⁹/L）×单核细胞计数（×10⁹/ L）/淋巴细胞计数（×10⁹/L）；④MHR=单核细胞计数（×10⁹/L） /高密度脂蛋白 （mmol/L）；⑤CAR=C-反应蛋白（g/ L）/白蛋白（g/L）。根据通用术语不良事件标准（CTCAE_v4.03）对CIAEs进行分类和评估。

1.3 统计学分析

所有统计分析均采用SPSS 20.0和R 4.20进行。计量资料以表示，组间差异比较采用t检验。计数资料以n（%）表示，组间差异比较采用卡方检验或Fisher's精确检验。逐步Logistic回归探究接受卡培他滨治疗的术后CRC患者CIAEs的危险因素，随后将Logistic回归模型转化成预后列线图模型。采用受试者工作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve，AUC）用于评估列线图的准确性。建立校准曲线（calibrate cureve）以评估列线图的校准。采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估列线图的临床效益。P  ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

本研究共纳入253例接受卡培他滨治疗的术后CRC患者，共201例CRC患者发生CIAEs，大多数CIAEs发生在卡培他滨化疗的前4个周期内。其中恶心呕吐（69.96%）发生率最高，其次是手足综合征（63.64%）和骨髓抑制（52.57%）。在≥2级CIAEs中，发生率最高的为恶心呕吐（24.90%），而手足综合征的发生率较低（11.07%）。具体见表1。

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  表格1 CRC患者化疗诱导不良反应[n（%）]

  Table 1.Chemotherapy-induced adverse reactions in CRC patients [n (%)]

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此外，CIAEs组和NCIAEs组在年龄、中性粒细胞计数、白蛋白、C-反应蛋白、PNI、SII和CAR之间差异有统计学意义（P＜0.05）。具体见表2。

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  表格2 CIAEs组和NCIAEs组一般资料比较

  Table 2.Comparison of general information between the CIAEs and NCIAEs groups

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2.2 CRC患者CIAEs发生危险因素

为寻找CRC患者CIAEs发生的危险因素，本研究将组间有统计学差异的变量进行多因素Logistic回归。为了避免共线性对多因素Logistic回归的影响，剔除了存在共线性的变量，包括中性粒细胞计数、白蛋白和C-反应蛋白，仅保留PNI、SII和CAR。此外，为了更好地将后续研究结果用于CRC发生CIAEs的风险管理，将年龄、PNI、SII和CAR进行分类变量转化，具体结果见表3。逐步多因素Logistic回归结果表明，年龄[OR=3.018，95%CI（1.404，6.487），P=0.005]、PNI [OR=0.129，95%CI（0.06，0.278），P＜0.001]和SII[OR=4.074，95%CI（1.316，12.615），P=0.015]是CRC患者发生CIAEs的独立影响因素。具体见表4。

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  表格3 CIAEs组和NCIAEs组差异变量的截断值

  Table 3.Cut-off values of the difference variables between the CIAEs and NCIAEs group

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  表格4 CRC患者CIAEs发生的多因素Logistic回归

  Table 4.Multivariate logistic regression analysis of CIAEs in CRC patients

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2.3 CIAEs发生风险预测模型构建与评价

基于多因素Logistic回归的结果，本研究使用R软件构建了CIAEs发生风险预测模型（图1A）。此外，CIAEs发生风险预测模型显示了良好的预测能力，其AUC为0.858（图1B）。校准曲线表明，CIAEs发生风险预测模型的“预测CIAEs”和“实际CIAEs”高度吻合（图1C）。决策曲线评价了CIAEs发生风险预测模型的优势和临床净效益。CIAEs发生风险预测模型具有较宽的阈值概率范围，这表明CIAEs发生风险预测模型可获得较好的临床净效益（图1D）。

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  图1 CIAEs发生风险预测模型构建与评价

  Figure 1.Construction and evaluation of the risk prediction model for CIAEs

  注：A. CIAEs发生风险预测模型；B. ROC分析；C. 校准曲线；D. 决策曲线。

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3 讨论

CIAEs是阻碍CRC患者治疗的最重要因素[8]，早期识别并干预对CRC患者的生活质量和长期预后尤为重要。本研究结果表明，卡培他滨相关CIAEs主要是恶心呕吐、恶心、手足综合征和骨髓抑制，该结论与既往的研究大致相符[12]。

本研究结果表明，年龄、PNI和SII是CRC发生卡培他滨相关CIAEs的独立影响因素。既往的研究表明，高龄是卡培他滨相关贫血的独立危险因素[13]。相似的，本研究结果表明高龄是卡培他滨CIAEs发生的独立危险因素。老年人群可能由于身体机能下降，同时合并多种基础疾病，如高血压、糖尿病等，导致其对药物更加不耐受，从而增加了卡培他滨相关CIAEs的风险。PNI是一种新型的营养指标，可反映机体营养水平。既往的研究证实低水平PNI的CRC患者更容易发生并发症，且住院时间更长，是总生存期和无进展生存期的独立危险因素[14]。此外，低白蛋白血症CRC患者更容易发生卡培他滨相关贫血[13]。上述结论与本研究结果基本一致，本研究结果提示高水平PNI是CRC患者发生卡培他滨相关CIAEs的独立保护因素。SII由血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计算得出，在恶性肿瘤中具有重要价值。有研究表明，SII水平越高，CRC患者总生存期越短[15] ；此外，SII越高，CRC[16]、乳腺癌[17]、肺癌[18]等恶性肿瘤患者也更易发生化疗相关并发症，与本研究结果一致。

在独立危险因素基础上，本研究构建了一个高精准度的CIAEs发生风险模型，该模型对卡培他滨CIAEs发生具有良好的预测能力，其AUC为0.858。此外，该模型还具有以下优势：第一，临床工作者可根据年龄、PNI和SII不同截断值对CRC进行分层风险管理，促进了CRC患者的临床护理工作；第二，模型所使用的指标简单可获取，增加了其临床实用性；第三，根据模型变量，可制定相应的临床干预措施，如控制炎症状态，提高营养水平，以降低卡培他滨CIAEs发生率。

综上所述，年龄、PNI和SII是CRC发生卡培他滨相关CIAEs的独立影响因素，有助于临床护理工作中早期识别高危的CIAEs患者。此外，基于上述指标构建的卡培他滨相关CIAEs发生风险预测模型具有良好的预测效能和临床有效性，值得在临床上推广实用。然而，本研究也有一定的局限性：首先，本研究为回顾性研究，可能存在一定的选择偏倚；第二，本研究为单中心研究，且样本量较少，CIAEs发生风险预测模型的可推性和可靠性需要多中心、大样本、多时空的验证；第三，由于样本量的限制，本模型未进行外部验证。

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