目的  探究人干扰素α-2b（INF α-2b）联合氯喹那多/普罗雌烯（CP）对宫颈上皮内瘤变（CIN）宫颈环形电切术（LEEP）术后的临床疗效。

方法  回顾性收集2022年9月至2023年9月北京市顺义区妇幼保健院妇科收治的CIN患者临床资料。根据LEEP术后用药方案不同分为干扰素组（INF α-2b）和联合组（INF α-2b联合CP）。比较治疗前和治疗后3个月炎症因子[C-反应蛋白（CRP）和淀粉样蛋白A（SAA）]和免疫功能因子[CD4⁺、CD8⁺和CD4⁺/CD8⁺]变化情况。评估治疗后临床疗效[治疗有效率、HPV转阴率和半年复发率]和并发症发生情况。

结果  共纳入106例CIN患者，其中干扰素组68例，联合组38例。治疗前，两组患者的血清CRP、SAA水平、血液CD4⁺淋巴细胞比例、CD8⁺淋巴细胞比例和CD4⁺/CD8⁺比值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前相比，治疗后两组患者的血清CRP、SAA水平和血液CD8⁺淋巴细胞比例显著下降，而血液CD4⁺淋巴细胞比例和CD4⁺/CD8⁺比值显著上升。此外，治疗后联合组血清CRP、SAA水平和血液CD8⁺淋巴细胞比例显著低于干扰素组（P＜0.05），而血液CD4⁺淋巴细胞比例和CD4⁺/CD8⁺比值显著高于干扰素组（P＜0.05）。联合组治疗有效率和HR-HPV转阴率显著高于干扰素组（P＜0.05）。但两组患者的半年复发率和术后并发症发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  INF α-2b联合CP可改善CIN患者LEEP术后炎症水平和免疫功能、提升临床疗效和HPV转阴率，但不影响半年复发率和并发症发生率。

宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是一种常见的妇科疾病，与持续高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染密切相关^[1]。据统计，近年来CIN患病率不断增高，且呈现年轻化趋势^[2]。根据CIN病变程度可分为CIN I级、II级和III级，其中CIN II级和CIN III级为高级别CIN，需手术治疗。由于宫颈环形电切术（loop electrosurgical excisional procedure，LEEP）操作简单、术后并发症少，可显著减少宫颈癌发病率，已逐渐成为高级别CIN的主要手术方式^[3-4]。但是LEEP也存在极大局限性：第一，切除病灶深度不够，无法有效清除HPV，术后易复发^[5]；第二，术后易出现创面出血，从而影响宫颈上皮愈合速度和质量^[6]。因此，如何有效减少术后复发率及增加宫颈上皮愈合速度和质量是临床关注的重点问题。

人干扰素α-2b（human interferon α-2b，INF α-2b）是一种广谱抗病毒药物，具有调节免疫和抑制细胞增殖作用，常用于宫颈HR-HPV感染治疗^[7]。氯喹那多/普罗雌烯（chlorquinaldol-promestriene，CP）是一种由氯喹那多和普罗雌烯组成的复合制剂。氯喹那多具有抗菌作用，对多种阴道病原体有效，如真菌、滴虫、细菌、衣原体、支原体等；普罗雌烯是一种局部作用雌激素，可改善阴道清洁度，维持阴道生态平衡^[8]。既往研究显示LEEP术后使用INF α-2b^[9]或CP^[6]，可缩短CIN患者创面愈合时间，减少并发症发生率。此外，INF α-2b还可改善CIN患者LEEP术后炎症状态和免疫功能，提高HPV转阴率^[10]。然而，目前尚无INF α-2b联合CP治疗方案用于CIN患者LEEP术后的应用研究。因此，本研究拟通过回顾性研究，探讨INF α-2b联合CP对CIN患者LEEP术后炎症因子、免疫功能因子、临床疗效和术后并发症的影响，以期为CIN患者LEEP术后的临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

本研究为回顾性研究，选取2022年9月到2023年9月北京市顺义区妇幼保健院妇科收治的CIN患者106例。根据LEEP术后用药方案不同分为干扰素组（INF α-2b）和联合组（INF α-2b+CP）。本研究已通过北京市顺义区妇幼保健院医学伦理委员会审批（批件号：2024007），并豁免患者知情同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准为：①经病理学检查为CIN，且为II级或III级；②伴HR-HPV感染；③符合LEEP指征，并首次行LEEP治疗；④非妊娠期、非哺乳期成年女性（≥18岁）。排除标准为：①INF α-2b或CP过敏、禁忌症者；②临床资料不完整；③严重心、肝、肾功能不全者；④合并精神疾病、感染、生殖系统疾病、恶性肿瘤、风湿疾病、免疫性疾病者。

1.3 给药方案

两组CIN患者于月经结束后第3~7天实施LEEP，干扰素组患者术后使用INF α-2b泡腾胶囊（上海华新生物高科技有限公司，规格：80万IU/粒，批号：202401001），每次80万IU，qd，10 d为一个疗程，连续治疗3个月。联合组患者术后除使用INF α-2b泡腾胶囊外，还给予CP（北京斯利安药业有限公司，规格：每片含氯喹那多200 mg/普罗雌烯10 mg，批号：240101）治疗，每次1片，qd，每月连续使用10 d，两药交替使用,连续3个月。

1.4 观察指标

1.4.1 炎症因子和免疫功能

通过电子病历系统获取两组患者在术前及治疗结束后血清C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）水平、血液CD4⁺淋巴细胞比例和CD8⁺淋巴细胞比例，并计算CD4⁺/CD8⁺比值。

1.4.2 临床疗效

包括治疗有效率、HR-HPV转阴率和半年复发率。①治疗有效率：采用《妇产科学》中相关标准评价治疗后临床疗效，可分为显效、有效和无效。其中，显效定义为术后6个月后，无CIN病变且HPV阴性；有效定义为术后6个月后，病变范围缩小50%及以上，病变级别降低，HPV阴性；无效定义为不满足显效和有效标准者。临床有效率定义为显效和有效人数总和占总人数百分比。②HR-HPV转阴率：治疗结束后（3个月疗程完成时），采集宫颈样本，并采用定量PCR法检测HR-HPV。HR-HPV转阴率定义为HR-HPV阴性人数占总人数百分比；③半年复发率：以治疗结束后为起点，以门诊形式对患者进行随访，每3个月复查一次，观察两组患者半年内复发情况。半年复发率定义为复发人数占总人数百分比。

1.4.3 术后并发症

观察并记录治疗期间两组患者术后并发症情况，包括宫颈管狭窄、创面出血、息肉增生等。并发症发生率定义为并发症人数占总人数百分比。

1.5 统计学分析

本研究采用SPSS 23.0软件行数据处理及统计学分析。计量资料均行方差齐性检验，符合正态分布，采用表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验。计数资料以n（%）表示，组间差异比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究共纳入106例CIN患者，其中干扰素组68例，联合组38例。两组CIN患者在年龄、病程、CIN分级、术中出血量和手术时间等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 两组患者基线资料比较

  Table 1.Comparison of baseline data of patients in the two groups

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2.2 临床疗效

如表2所示，联合组治疗有效率和HR-HPV转阴率显著高于干扰素组（P＜0.05）。但两组患者的半年复发率差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表2。

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  表格2 临床疗效比较[n（%）]

  Table 2.Comparison of the clinical efficacy [n (%)]

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2.3 术后并发症比较

如表3所示，联合组术后并发症发生率高于干扰素组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

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  表格3 术后并发症比较[n（%）]

  Table 3.Comparison of the postoperative complications [n (%)]

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2.4 两组患者血清炎症因子和免疫功能水平比较

如图1和图2所示，治疗前，两组患者的血清CRP水平、SAA水平、血液CD4⁺淋巴细胞比例、血液CD8⁺淋巴细胞比例和CD4⁺/CD8⁺比值差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，治疗后两组患者的血清CRP水平、SAA水平和血液CD8⁺比例较前显著下降（P＜0.05），而血液CD4⁺淋巴细胞比例和CD4⁺/CD8⁺比率较前显著上升（P＜0.05）。此外，治疗后联合组血清CRP水平、SAA水平和血液CD8⁺淋巴细胞数量比例显著低于干扰素组，而血液CD4⁺淋巴细胞比例和CD4⁺/CD8⁺比值显著高于干扰素组。具体见图1和图2。

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  图1 炎症因子比较

  Figure 1.Comparison of inflammatory factors

  注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与同期干扰素组比较，bP<0.05。

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  图2 免疫功能因子比较

  Figure 2.Comparison of immune function factors

  注：与同期治疗前比较，aP<0.05；与同期干扰素组比较，bP<0.05。

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3 讨论

高级别CIN伴HR-HPV感染患者癌变风险极高。因此阻止高级别CIN向宫颈癌进展是临床诊治的首要目标。本研究结果表明，INF α-2b联合CP可提升CIN患者LEEP术后临床疗效和HPV转阴率，其可能是通过调节血清CRP和SAA水平、血液CD8⁺淋巴细胞比例和血液CD4⁺淋巴细胞比例发挥作用。

CRP和SAA是机体急性蛋白，与健康对照组相比，CIN患者血清CRP和SAA水平升高^[11-12]。此外，与术前比较，术后CIN患者血清CRP和SAA水平更高^[12-13]。高炎症状态不利于CIN患者术后恢复，延长创面愈合时间，增加并发症发生风险^[14]。因此，如何有效改善术后炎症状态是CIN患者LEPP术后需要解决的关键问题。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清CRP水平和SAA水平均显著下降，提示INF α-2b或INF α-2b+CP治疗可改善机体炎症反应。此外，联合组血清CRP水平和SAA水平显著低于干扰素组，提示CP也可改善机体炎症反应，且在INF α-2b基础上发生协同效应，进一步改善CIN患者LEEP术后机体炎症状态。CD4⁺和CD8⁺是T淋巴细胞亚群的重要组成部分，可维持机体免疫系统平衡^[15]，并与CIN的发生与发展密切相关^[16]。本研究显示，联合组血液CD8⁺淋巴细胞比例显著低于干扰素组，而血液CD4⁺淋巴细胞比例和CD4⁺/CD8⁺比值显著高于干扰素组。该结果提示INF α-2b联合CP治疗可改善CIN患者免疫功能。

HR-HPV持续性感染是CIN患者术后复发的主要危险因素，提高HR-HPV转阴率对于CIN患者临床诊疗尤为关键。既往研究表明CP可提高慢性宫颈炎合并HR-HPV感染患者HPV转阴率，CP具有潜在提高CIN患者LEEP术后HR-HPV转阴率作用^[17]。本研究显示联合组治疗有效率和HPV转阴率显著高于干扰素组，提示INF α-2b联合CP对CIN患者疗效更显著，且提高HPV转阴率，与张惠霞等^[17]结果大致相符。此外，联合组半年复发率高于干扰素组，但两者差异无统计学意义。目前，尚无研究明确指出INF α-2b联合CP对CIN患者LEEP术后复发率的影响，本结果尽管不具备统计学差异，但初步结果表明INF α-2b联合CP可能会降低CIN患者LEEP术后半年复发率。然而，本研究结果未显示出差异原因可能如下：第一，研究样本量较小，导致统计检验效能低；第二，随访时间过短，其长期效果尚不清楚。因此，INF α-2b联合CP对CIN患者复发率影响仍需进一步深入研究。在术后并发症方面，两组患者并发症发生率比较未见差异，提示INF α-2b联合CP并不能降低LEEP术后并发症的发生率。然而，吴丽姝等^[6]研究表明，CP可降低CIN患者LEEP术后宫颈口粘连、宫颈外翻等并发症的发生率。不同的研究结论可能是由混杂因素所致，如样本量、手术人员熟练程度等，仍需进一步深入探讨。

本研究仍存在一定的局限性：第一，本研究为回顾性研究，且样本量小，可能导致选择偏倚及检验效能不足；第二，未设置单纯CP组，INF α-2b联合CP是否最优仍需探究；第三，随访时间较短，仅为6个月，后续仍将进一步随访，观察远期疗效。因此，未来需要通过多中心、大样本量、随机对照试验以进一步评估INF α-2b联合CP治疗CIN患者的疗效影响。

综上所述，INF α-2b联合CP可改善CIN患者LEEP术后炎症水平和免疫功能、提升临床疗效和HPV转阴率，但不影响半年复发率和并发症发生率。

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