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目的 基于数据挖掘研究中药复方专利治疗癫痫的用药及配伍规律。
方 法 通过查询国家知识产权局专利公布网站中治疗癫痫的中药复方专利数据，运用Excel、Origin 2021、R 4.3.1、Cytoscape 3.9.1等软件进行描述性分析、关联规则分析、聚类分析和计算相关拓扑学属性值进行构建核心复杂网络。
结果 纳入治疗癫痫的中药复方专利共346项，涉及中药738味，用药频次前5味的中药分别是石菖蒲、天麻、全蝎、僵蚕、钩藤。药物类别以平肝息风药为主，聚类分析共得到2大类药物组合，共现网络得到核心组合石菖蒲－全蝎－天麻－僵蚕－钩藤；关联规则得到数据23条。
结论 本研究揭示了治疗癫痫的主要特点，即以平肝熄风、息风止痉、宁心安神为主的治疗方向结合与活血化瘀、健脾化痰等个体化的辩证诊治策略。这一发现旨在为中医药临床治疗癫痫提供了参考和借鉴价值。
癫痫是一种常见的大脑神经元异常放电的神经功能障碍性疾病，临床表现因起始位置、传递方式不同而表现不同，常表现为以肌强直、肌阵挛为主的运动功能障碍和以感觉、自主神经、认知、情绪为主的非运动功能障碍[1]。流行病学调查发现，癫痫发病人群存在明显的“两头高，中间低”现象，以儿童、老年人最为常见[2]。在我国，近60%癫痫患者发病于儿童时期，1/3患儿因常规治疗效果不佳而出现病程偏长、病情反复，最终发展成难治性癫痫[3]。难治性癫痫治疗疗效差、并发症多，严重影响儿童的成长和发育。现阶段治疗癫痫方案仍以抗癫痫发作为主，治疗上常以奥卡西平、左乙拉西坦等新型药物为主，但因机制复杂、药物耐药等多种问题，癫痫治疗疗效仍具有不确定性、不良反应多、效果欠佳等问题[4]。中医药作为中华民族文化瑰宝，治疗癫痫简便效廉，且远期疗效好。目前领域内中医治疗癫痫的共识较少，其他类型中药复方展现了治疗上的一些优势，但其疗效存在不确定性和缺乏标准化等问题，对临床医生在中药治疗方面仍欠缺指导。尽管已有部分研究对中医药治疗癫痫的复方进行了分析，但整体共识仍需加强深化。而国家专利中药复方作为现代组方选药，凝聚了临床工作者优秀智慧结晶，具有极强的实用性及可重复性。本研究的目的在于深入探讨中医药治疗癫痫的专利复方处方配伍规律，旨在为临床工作提供更为充实的癫痫治疗药物使用参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源
在“国家知识产权局（http://pss-system.cnipa.gov.cn）—专利检索与分析”中以“癫痫 and 中药”“癫痫 and 中医”“痫证 and 中医”和“痫证 and 中药”为检索词进行检索，并对初步检索结果进行合并，筛选后得到最终数据。检索时间为建库至2023年7月。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①治疗癫痫复方专利中含有具体的方药组成及其口服方法；②治疗癫痫中明确含至少2味中药萃取物的专利；③专利项目名称未明确说明治疗癫痫，但其摘要中说明可治疗癫痫的专利。排除标准：①食品、饮品、保健品类专利；②外用专利；③单一药物或提纯制备方法；④中西医药联合治疗；⑤方剂组成以及使用信息不完整的。
1.3 数据规范及录入
药物名称、功效及性味归经规范参照《中国药典（2020年版）》[5]、《中华本草》[6]和《中药学》[7]进行规范，相同专利药物仅录1次。
1.4 数据与网络分析
运用Excel、Origin 2021等软件进行药物频数统计，再借助R 4.3.1 进行Apriori关联规则分析和系统聚类分析，同时结合Cytoscape 3.9.1构建中药共现核心网络，计算网络中相关拓扑学属性值,并提取密集连接的中药集群可视化分析[8]。
2 结果
2.1 中药专利公布情况
初步纳入700项专利，经排除后得到346项，其中近20年的331项中药复方专利公布数据变化表明中药复方专利治疗癫痫近年来备受关注，而近期公布数据下降可能与相关研究未完成有关。具体见图1。
2.2 药物频数
纳入数据可得药物738味,最多单项药味数为53味,其中高频药物（频次≥30次）有石菖蒲（125次，36.13%）、天麻（116次，33.53%）、全蝎（100次，28.90%）、僵蚕（96次，27.75%）等（表1）。根据《中药学》[7]教材进行中药类别分类及绘制桑基能量分流图。如图2所示，桑基图显示一级分类11个，二级分类13个。其中药物类别以平肝息风药（685次，33.37%）为主[9]。
2.3 药物频数
如图3所示，高频药物药性前两位为温（10次）、平（9次）；药味则为甘（14次）、辛（13次）；药物归经主要以肝经（27次）、心经（18次）为主。
2.4 聚类分析
采用Rstudio R 4.3.2对所有高频药物进行系统聚类分析，分析采用Jaccard距离计算聚类分析以及silhouette 轮廓系数法明确层次聚类。最后可得到两大类中药组合：①琥珀－朱砂－山羊角－牛黄－珍珠母－郁金－白矾－青礞石－天竺黄－蜈蚣；②胆南星－法半夏－天麻－钩藤－石菖蒲－僵蚕－全蝎－白芍－陈皮－茯苓－远志－白术－当归－甘草－蝉蜕－酸枣仁－川芎－红花－柴胡－黄连－天南星－丹参－地龙－龙骨－牡蛎。具体见图４。
2.5 中药核心共现网络
使用R 4.3.1进行Apriori关联规则分析和系统聚类分析，并使用Cytoscape 3.9.1构建中药共现网络，分析各中药在整个网络中的作用，系统分析各个中药度（degree）值、接近中心性（closeness centrality，CC）、中介中心性（between centrality，BC）在内的拓扑学特征，挖掘网络核心中药组合。为更直观地展示中药在共现网络中的特征，剔除了最终数据中链接数小于6次的中药，得到网络1，见图5A。计算网络1中药degree值的中位数，并记录为k1，取degree值 ＞k1的节点，重新构建网络2，见图5B。分别计算各中药在网络2中的degree、BC、CC中位数，分别记为k2、b、c。选取网络2中药degree、BC、CC分别大于k2、b、c的中药，构最终的核心中药网络[10]，见图5C。经Cytoscape 3.9.1对核心中药网络（图5C）调参后得到核心药物组合（石菖蒲－全蝎－天麻－僵蚕－钩藤），见图6。
2.6 关联规则分析
将346项专利中的738味中药数据导入R 4.3.1中进行基于Apriori算法的关联规则分析，并使用arules包，设置支持度≥6.00%，置信度 ≥60.00%，提升度＞1.000，最终得到分析数据23条，按支持度从高到低排序，最终获得对药组合6条，角药组合17条。为了更直观展示中药之间互作关系，运用arulesViz包对关联规则进行可视化[11]，见图7和图8。
可得二项关联规则6条，见表2。其中支持度最高的为远志－石菖蒲（支持度12.14%，置信度63.64%，提升度1.76）。
共得到三项关联规则17条，见表3。其中支持度最高的为钩藤－僵蚕－石菖蒲（支持度8.09%，置信度62.22%，提升度1.72）。
3 讨论
癫痫在中医学中属于痫证范畴。癫痫发病的核心病机是痰气逆乱、蒙蔽清窍和元神失守，本病的发生多与先天禀赋、饮食失节、跌扑损伤等因素有关，病位在脑，与心肝脾肾密切相关，病性多为本虚标实，癫痫前期以风痰毒瘀为病之标实[12-13]，其中痰邪为中心环节，而癫痫后期以心肝脾肾亏损为主。研究发现高频药物以甘、辛温为主。《金匮要略》 曰：“病痰饮者，当以温药和之”，痰为阴邪，温药可扶阳以消阴翳，可温化痰邪，使其无所遁形，其次可与甘性相合，振奋脾肾之阳，壮水之主以制阳光，使得气行、血畅。药物多辛，善走窜[14]，癫痫病位在脑，居高位，唯辛性可达到病所。药物归经多属肝、心经，其中肝为将军之官，风木之脏，主筋节，肝气喜升喜动，肝阳化风以致癫痫四肢抽动不宁[15]，肝不藏魂则发为神昏。心为君主之官，主藏神，神不守舍则发为意识障碍、精神异常等，癫痫发作时的呼之不应、意识丧失等俱为失神的表现[16]。临床上目前主流上没有较为统一的共识，结合《痫证诊断与疗效评定标准》[17]和《中医内科病证诊断疗效标准》[18]中关于痫证辨证，本研究可将痫证分为6种证型，分别为肝火痰热、血虚风动、风痰闭窍、瘀阻脑络、脾虚痰盛、肝肾阴虚。临床常采用开窍醒神、息风止痉、健脾化痰、活血化瘀、养心安神、平抑肝阳等治法[19]。
本研究结果显示，高频药物与核心药物共现网络中均有石菖蒲、天麻、全蝎、僵蚕、钩藤等。石菖蒲性辛、苦、温，归心、胃经[20]。在《本草纲目》有“治中恶卒死，客忤癫痫”的记载，具有芳香开窍之功，既可开窍豁痰，平痰气之逆乱，开蒙蔽之清窍，以达醒神益智之功，又引药上行至脑，起使药而相使之力，是治疗痫证的核心用药[21]。现代药理研究发现，石菖蒲中含有较多的挥发油，挥发油当中含有较多天然α-细辛醚和β-细辛醚[22]，可通过调节神经递质及受体、调节离子通道、保护神经元、调控凋亡因子、调控炎症因子、抑制一氧化氮释放、抗氧化应激、改善耐药性和调节血脑屏障通透性来发挥抗癫痫作用 [23- 24]，其中调节血脑屏障功能可协同抗癫痫药物入脑，充分发挥使药之功[25]，故在中药复方治疗癫痫中多用石菖蒲。天麻性味甘平，入肝经，善息风止痉、平抑肝阳，可治疗肝风内动，惊痫抽搐；而钩藤甘凉，归肝、心包经，长于清心包之火，泻肝经之热，有息风定惊，清热平肝之能，两药配伍，相得益彰，可增清热平肝、息风止痉之功效，适用于肝火痰热型痫证[26]。当代药理学研究发现，天麻中有效成分主要是香草酸、琥珀酸等，通过调节神经递质、神经炎症表达、神经元保护作用等多个方面发挥癫痫防治作用[27-28]。钩藤主要有效化学成分是山柰酚，其对抑制神经细胞的凋亡、神经功能的改善以及神经再生具有重要作用[29]，天麻－钩藤合用可增强抗氧化、脑组织保护等功能，可发挥重要的抗癫痫作用，临床发现天麻钩藤饮联合针灸治疗癫痫疗效显著，且不良反应较少[30]。全蝎辛平，有毒，归肝经，僵蚕性咸辛平，归肝、肺和胃经，全蝎性善走窜，既息风镇痉，又搜风通络，有通络止痛，攻毒散结之功，为治疗痉挛抽搐之要药；僵蚕善息风止痉，又可化痰定惊，两者常常相配伍使用，可用于风痰闭窍型痫证。临床药理发现全蝎中最主要的活性成分为蝎毒，可通过增强神经营养，神经性抗炎、抗氧化等机制治疗癫痫[31]；而僵蚕在相关动物研究发现僵蚕中蛋白质活性成分可通过调节神经递质和改善神经通路等方式来改善癫痫症状[32]。两者协同作用一方面可强化神经递质调节、免疫力提高和脑部微环境改善等方面强化抗癫痫作用，另一方面可预防和改善癫痫治疗过程中出现睡眠障碍、呼吸道感染等抗癫痫药物不良反应 [33]，如抗癫痫药物联合定痫汤治疗癫痫，实验组不仅可减少癫痫发作次数、缩短发作持续时间、改善脑电图异常情况，还可以显著降低药物不良反应[34]。四者合用，可增强化痰定惊、息风止痉之力，是《小儿药证直诀》中钩藤饮子重要组成部分，常被用于风痰闭窍型痫证。
此外，本研究的核心聚类药物组方分析，采用更加贴近中医临床情境以及处方用药规律的Jaccard距离聚类分析法，以及层次聚类方面采用R语言中更加客观silhouette 轮廓系数法，最后得到两大类聚类组合，可供临床医生辩证处方参考。聚类①：琥珀－朱砂－山羊角－牛黄－珍珠母－郁金－白矾－青礞石－天竺黄－蜈蚣，主要包括安神药、平肝息风药、活血化瘀药、止咳化痰平喘药、攻毒杀虫止痒药，可视为定神琥珀丸和白金丸加减化裁而来，定神琥珀丸可清热涤痰，息风止痉，白金丸可行气解滞、消痰燥湿、清心安神[35]，两者合用可增强清热化痰之效，再加朱砂重镇安神，加青礞石、山羊角清肝热、化肝风，适用于肝火痰热型痫证。聚类②：C1定痫丸、C2六君子汤、C3通窍活血汤加减化裁和C4龙骨－牡蛎。C1定痫丸由天麻、法半夏、胆南星、石菖蒲、僵蚕、全蝎等组成，可涤痰息风，清热定痫，可适用于风痰闭窍中风痰蕴热之痫证，在动物电生理研发现，定痫丸有类似丙戊酸钠抗癫痫的功效，但定痫丸减少复发及癫痫持续时间作用更加明显 [36]。C2六君子汤则由陈皮、茯苓、白术、甘草等组成，具有健脾化痰功效，可加入白芍、当归柔肝补血，加入远志安神宣窍，适用于脾虚痰盛型痫证。在治疗脾虚痰盛型患儿的癫痫药物中联合六君子汤，不仅可以提高疗效，又可显著减低其不良反应，提高患儿免疫力[37]。C3通窍活血汤由川芎、红花等组成，具有活血通窍功效，可适用于瘀阻脑络型痫证，配合丹参－地龙，红花升，丹参降，一升一降，可行气活血；丹参活血化瘀，能化瘀止痛，地龙清热通络，两者结合，可增强丹参活血通络之效，可化脑窍之瘀[38]。痰滞经络，可用蝉蜕、天南星息风止痉；肝郁气滞、肝气不舒，可用柴胡疏肝解郁、升达清阳；瘀血久而化热，可用黄连清热凉血；久瘀虚损，可用酸枣仁补益心神[39]。C4龙骨－牡蛎，是中医治疗神志病常用药对，近代名医张锡纯曰：“龙骨能安魂，牡蛎能强魄。魂魄安强，精神自足，虚弱自愈也”[40]。牡蛎、龙骨合用可平肝潜阳，镇静安神。而牡蛎长于平肝潜阳，龙骨长于重镇安神，两药配伍取长补短，相得益彰[41]，适合随证运用于痫证各个证型。
从关联规则的结果可分析，中药复方专利中常用对药组合为远志－石菖蒲、蜈蚣－全蝎等；角药组合有钩藤－僵蚕－石菖蒲、僵蚕－全蝎－天麻等。功用多为安神益智、豁痰开窍、平肝潜阳、息风止痉，多适用于风痰闭窍、脾虚痰盛型痫证。对药方面，有研究表明临床上痫证证素以风、闭、痰为主，其中风闭最为多见，多缘于气机紊乱，触动积痰，肝气失和，肝风夹痰随气上逆，壅闭经络，蒙蔽清窍，以致猝然发作[42]，而远志－石菖蒲是《千金药方》开心散中重要组成部分，两者相伍可豁痰开窍、安神益智、交通心肾，是治疗风痰闭窍证的常用药对，临床上该药对常常被使用于治疗各种心、脑系疾病[43]。药理研究发现，远志－石菖蒲联合使用可以明显抑制神经细胞凋亡，营养脑组织[44]，进而保护神经系统，起到抗癫痫的作用。而蜈蚣－全蝎在《医学衷中参西录》记载 ：“蜈蚣尤善搜风，内治肝风萌动，癫痫眩晕，抽掣瘛疭，小儿脐风”“蝎子善入肝经，搜风发汗，治痉痫抽掣”，善用于风痰闭窍、流窜阻滞经络证[45]，符合息风止痉、平抑肝阳治法。角药方面，药物组成接近多为息风止痉药，功效上以息风止痉、化痰通络、清肝泻火为主。在三项关联算法中，支持度、置信度差异度较小，功效接近，考虑临床组方中，医者多从息风止痉、化痰通络、清肝泻火出发，这又与癫痫临床治疗现状相符合，而个别药物差异可能与当地药物获取、价格以及医者习惯有关，故可将其视为治疗癫痫主证的通用组合。
通过对国家复方专利药物的深入研究，本文揭示了中医治疗癫痫的常见模式。在实际临床中，医者常从平肝息风、祛风止痉出发，运用石菖蒲、天麻、全蝎、僵蚕、钩藤等药物缓解症状，同时结合辨证配伍的个性化策略扶正祛邪，如活血化瘀、健脾化痰等。本文基于国家复方专利以及文献解释为探究治疗方法的作用机制提供了一种可行的方法，并为中医药在癫痫治疗临床治疗提供了参考，有助于推动中医药在癫痫治疗领域的发展。此外，由于复方专利数据来源不一，地域性和主观性明显。对此，在未来研究当中可适当扩充样本量[46]，优化数据源，完善R运算方法，又可以可适当借助机器学习算法，借助以ChatGPT为代表的语言模型构建符合中医认知的监督学习模型，从而获得更好的模型参数及特征表示，以便为中医望诊研究与把握提供更客观指导[47]。最后，临床运用时需恪守病机，随证加减。
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