目的  探讨阿托伐他汀钙片（ACT）联合秋水仙碱（COL）对经皮冠状动脉介入（PCI）术后支架内再狭窄（ISR）的预防作用。

方法  回顾性分析2020年1月至2023年6月简阳市人民医院PCI术后急性冠脉综合征（ACS）患者的临床资料。根据PCI术后治疗方案分为ACT组（阿司匹林肠溶片+硫酸氢氯吡格雷片+ACT）和联合组（阿司匹林肠溶片+硫酸氢氯吡格雷片+ACT+COL）。观察指标包括支架内最小管腔内径（MLD）、ISR率、血脂参数[高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）]和炎症指标[超敏C反应蛋白（hs-CRP）和白细胞介素-35（IL-35）]。观察并记录主要不良心血管事件（MACEs）发生率和药物相关不良反应发生率。

结果  研究共纳入患者479例，ACT组249例，联合组230例。两组术后即刻MLD差异无统计学意义（P＞0.05），术后12个月后，两组患者MLD均显著下降（P＜0.05），且联合组低于ACT组（P＜0.05）。联合组ISR率显著低于ACT组（P＜0.05）。两组术前血脂参数、炎症指标差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）。术后12个月LDL、TG、TC、hs-CRP较术前均显著下降，而HDL和IL-35较术前均显著上升（P＜0.05）。术后12月，两组HDL、LDL、TC和TG差异无统计学意义（P ＞ 0.05）；与ACT组比较，联合组hs-CRP水平显著降低，而IL-35水平升高（P＜0.05）。MACEs方面，联合组心肌再梗死率和任何MACEs事件发生率均低于ACT组（P＜0.05），而紧急冠状动脉血管重建术率、脑卒中率和心源性死亡率差异无统计学意义（P＞0.05）。药物相关不良反应方面，两组胃肠道反应发生率、出血发生率、血细胞减少发生率、转氨酶升高发生率、肌肉酸痛发生率、感染发生率和任何相关不良事件发生率差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

结 论  ACT联合COL可改善PCI术后ACS患者炎症水平，降低ISR发生率和MACEs发生率但对血脂参数影响较小，且不增加药物相关不良反应。

冠心病是一类以冠状动脉粥样硬化或斑块形成为病理基础的疾病，包括稳定型心绞痛和急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）[1]，具备高发病率、高致死率等特点[2]。目前，经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）与支架植入是治疗严重冠心病的主要策略，尤其是ACS[3-4]。据统计，约60% ACS患者采用PCI治疗，且这一比例正逐年增加[5]。PCI能有效改善ACS患者的心肌缺血，预防不良心血管事件[4]。然而，支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）（狭窄＞50%）是PCI术后较为常见的一种并发症[6-8]，严重影响PCI效果，可能导致心绞痛、急性心肌梗死等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）的复发[9]。随着药物洗脱支架的应用，ISR发生率略有降低（裸金属支架ISR发生率约20%~35%），但仍有5%~10%患者会发生ISR[10]。故PCI术后ISR仍然是临床诊疗的重大挑战，并可作为PCI术后死亡率的独立预测因子[11]。如何有效预防并降低PCI术后ISR发生率对临床诊疗尤为重要。

他汀类药物是一类通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶降低胆固醇药物的总称，广泛应用于高胆固醇血症治疗、心血管疾病的预防及治疗。既往研究表明，术后未使用他汀类药物是PCI术后发生ISR的独立危险因素[12]。临床研究表明，PCI术后使用他汀类药物可有效降低ISR发生率[13]。秋水仙碱（colchincine，COL）是一种常见的抗炎药物，近年来在心血管疾病中应用愈加频繁[14]。既往研究显示，与安慰剂组比较，COL可显著降低ISR率 [15]和MACEs率[16]。目前，关于他汀类药物联合COL对PCI术后ISR影响的报道有限。本研究拟通过回顾性研究探究阿托伐他汀钙片（atorvastatin calcium tablets，ACT）联合COL对PCI术后患者ISR的影响，以期为临床预防ISR提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究设计

回顾性纳入2020年1月至2023年6月简阳市人民医院PCI术后患者。根据PCI术后治疗方案分为ACT组和联合组。纳入标准：①符合ACS诊断标准[17]；②左主干狭窄最重处≥50%或三支主要冠状动脉狭窄最重处≥70%，接受初次PCI 治疗且手术成功；③年龄≥18周岁。排除标准：①术前1个月内使用ACT者；②ACT或COL过敏或禁忌症者；③联合使用COL以外的降脂药物；④合并先天性心脏病、风湿性心脏病、心肌炎等其他心脏疾病者；⑤合并严重肝肾功能不全或凝血障碍者；⑥合并恶性肿瘤、精神疾病者。研究方案经简阳市人民医院伦理委员会通过（批件号：WZL-2024021），并豁免知情同意。

1.2 方案

所有ACS患者入院后均行冠脉雷帕霉素洗脱钴基合金支架植入[上海微创医疗器械（集团）有限公司，批号：86926937]。ACT组PCI术后给予双重抗血小板（阿司匹林肠溶片联合硫酸氢氯吡格雷片）联合ACT治疗，具体如下：① 阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，规格：100  mg，批号：BJ72413）100 mg，po，qd；②硫酸氢氯吡格雷片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，规格：75 mg，批号：EA0116] 75  mg，po，qd；③ACT（辉瑞制药有限公司，规格：20  mg，批号：8148447）20 mg，po，qd，睡前服用。联合组ACS患者在ACT组的基础上，PCI术后加用COL治疗，具体如下：① 阿司匹林肠溶片：同ACT组；②硫酸氢氯吡格雷片：同ACT组；③ACT：同ACT组；④COL片（广东彼迪药业有限公司，规格：0.5  mg，批号：20230903）0.5 mg，po，qd。

1.3 观察指标

通过简阳市人民医院住院电子病例系统收集ACS患者性别、年龄、疾病类型（急性心肌梗死和不稳定心绞痛）、饮酒史、吸烟史、基础疾病（糖尿病、高血压、高脂血症和高尿酸血症）等基线资料。

支架内最小管腔内径（Minimal lumen diamete，MLD）和ISR率：通过门诊或住院形式对患者进行随访，于PCI术后12个月再次行冠状动脉造影检查。收集ACS患者术后即刻和PCI术后12个月的MLD。此外，ISR发生率（%）=ISR人数/总人数×100%。

血脂参数和炎症指标：使用全自动生化分析仪（南京贝登医疗股份有限公司，型号：迈瑞BS-350s）检测PCI前和PCI术后12个月血脂参数[高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low densith lipoprotein，LDL）、总胆固醇（total cholesterol，TC）和甘油三酯（triglyceride，TG）]。采用酶联免疫吸附法检测超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP，上海华元生物试剂公司，批号：16030701）和白细胞介素-35（interleukin -35，IL-35，上海华元生物试剂公司，批号：202109）。

安全性评估：通过电话、微信、门诊或住院形式统计患者MACEs和药物相关不良反应发生情况，包括心肌再梗死、紧急冠状动脉血管重建术、脑卒中和心源性死亡。药物相关不良反应包括胃肠道反应、出血（消化道出血和颅内出血）、血细胞减少、转氨酶升高、肌肉酸痛和感染。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料以描述，组间比较使用独立样本t检验，用药前后比较使用配对样本t检验。计数资料以n（%）描述，组间比较使用卡方检验或Fisher检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究共纳入479例ACS患者，ACT组249例，联合组230例。ACT组和联合组年龄、性别、疾病类型等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 基线资料

  Table 1.Baseline data

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2.2 MLD和ISR率

两组术后即刻MLD比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。术后12个月后，两组患者MLD均显著下降（P＜0.05），且联合组低于ACT组（P ＜0.05）；此外，联合组ISR率显著低于ACT组（P＜0.05）。具体见表2。

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  表格2 MLD和ISR率比较

  Table 2.Comparison of the MLD and ISR rates

  注：与术后即刻比较，aP<0.05；与同时间点ACT组比较，bP<0.05。

  

2.3 血脂参数和炎症指标

两组患者术前血脂参数和炎症指标差异无统计学意义（P＞0.05）。PCI术后12个月，两组LDL、TG、TC、hs-CRP较术前均显著下降，而HDL和IL-35较术前均显著上升（P＜0.05）。PCI术后12月，两组患者血脂参数无统计学意义（P ＞0.05）；联合组hs-CRP水平显著低于ACT组，而IL-35水平显著高于ACT组（P＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 血脂参数和炎症指标比较（x ± s）

  Table 3.Comparison of serum lipid parameters and inflammatory indicators (x ± s)

  注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与同时间点ACT组比较，bP<0.05。

  

2.4 安全性评估

在MACEs方面，联合组心肌再梗死率、任何MACEs事件发生率均低于ACT组（P＜0.05）；而紧急冠状动脉血管重建术率、脑卒中率和心源性死亡率差异无统计学意义（P＞0.05）。在药物相关不良反应方面，两组胃肠道反应发生率、出血发生率、血细胞减少发生率、转氨酶升高发生率、肌肉酸痛发生率、感染发生率和任何相关不良事件发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。具体见表4和表5。

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  表格4 MACEs比较[n（%）]

  Table 4.Comparison of the MACEs [n(%)]

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  表格5 药物不良反应比较[n（%）]

  Table 5.Comparison of adverse drug reactions [n(%)]

  注：a为Fisher检验。

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3 讨论

ISR是决定PCI治疗远期疗效成败的关键性因素，故如何有效预防PCI术后ISR发生是目前临床诊疗的关键性问题。目前关于COL预防PCI术后ISR的作用报道较少。Deftereos等[15]研究表明，与安慰剂比较，COL可显著降低糖尿病患者PCI后ISR发生率，然而其研究对象仅局限于心肌梗死合并糖尿病患者。Tardif等[16]研究虽证实低剂量COL（0.5 mg/d）可降低心肌梗死患者PCI后MACEs发生率，但其并未探究COL对PCI后ISR发生率的影响。本研究旨在探究ACT联合COL对PCI术后ISR的预防作用，以期为临床诊疗提供更加有效的治疗方案。Deftereos 等[15]研究显示，COL可降低PCI术后ISR发生率，与本研究结果基本一致。本研究结果显示，PCI术后12个月后，两组患者MLD均显著下降，且联合组低于ACT组。此外，联合组ISR率显著低于ACT组。上述结果提示在ACT基础上联用COL，可进一步降低PCI术后ISR发生率。

血脂控制不佳或PCI术后未使用他汀类药物是PCI术后发生ISR的独立危险因素，该结论提示严格控制血脂水平可有效降低ISR发生率[12,  18]。本研究结果显示，ACT组和联合组ACS患者治疗12月后LDL、TG和TC较治疗前显著下降，而HDL较前显著上升，提示PCI术后ACS患者血脂水平得到了进一步控制。段小春等[19]研究显示，与模型组比较，COL可提高高脂饮食诱导的动脉粥样硬化Apo E-/-小鼠血清高密度脂蛋白含量，与本研究结果一致。然而，COL对HDL影响的机制尚不清楚，仍需进一步探索。此外，治疗12个月后组间比较显示，ACT组和联合组患者LDL、TG、TC和HDL比较差异无统计学意义，与田川[20]研究报道一致。上述结果提示，两组患者PCI术后血脂水平改善主要得益于ACT。然而，动物实验表明，COL可降低高胆固醇喂养模型兔血清TG水平[21]。不同的研究结论可能与COL使用剂量相关，有待进一步深入探究。Hs-CRP是一种促炎标志物，而IL-35是抗炎标志物。既往研究显示高水平hs-CRP提示PCI术后ISR风险越高[22]。此外，经过他汀类药物有效干预，PCI术后ACS患者血清IL-35水平显著升高，且ISR大大降低[23-24]，提示IL-35水平越低，ISR发生风险越高。上述结果表明，ISR与机体炎症动态平衡密切相关，故有效控制PCI术后患者机体炎症反应动态平衡有利于降低ISR发生率。本研究结果显示，治疗12个月后，联合组hs-CRP水平显著低于ACT组，而IL-35水平显著高于ACT组，提示PCI术后ACS患者机体炎症状态得到有效控制，进而降低了ISR发生率。在MACEs方面，本研究结果显示，联合组MACEs发生率显著低于ACT组，与既往研究结果一致[16]。此外，联合组和ACT组药物相关不良反应发生率比较未显示统计学差异，与既往研究结果一致，提示COL并不增加额外不良反应发生，安全性较高[18]。

综上所述，与ACT比较，ACT联合COL可改善PCI术后ACS患者炎症水平，但对血脂参数影响较小。此外，ACT联合COL还可降低ISR发生率和MACEs发生率，但不额外增加药物相关不良反应。本研究仍存在以下不足：①回顾性研究，可能存在选择偏倚；②随访时间仅为12个月，COL对PCI术后ACS患者的长期效果仍需进一步观察；③研究仅纳入20 mg阿托伐他汀钙片（1次/d）的患者，不同剂量对于PCI术后患者的影响尚不清楚。因此，仍需多中心、前瞻性研究进一步证实ACT联合COL对PCI术后ACS患者的影响。

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