目的  挖掘阿昔替尼的风险信号，为临床安全合理用药提供参考。

方法  收集FAERS数据库2012年1月1日至2024年6月30日的阿昔替尼相关不良事件报告数据。采用比例失衡法中的报告比值比（ROR）法和贝叶斯可信区间递进神经网络（BCPNN）进行数据挖掘，利用药物不良事件术语集的首选系统器官分类和首选术语对挖掘到的风险信号进行分类和描述。

结果  共提取以阿昔替尼为首要怀疑药物的不良事件报告12 927份，排除缺失数据，共有男性患者8 428份（65.2%），女性患者3 493份（27.0%）。经筛选共获得阳性信号63个，发生报告数较多的系统器官为肾脏及泌尿系统疾病、胃肠系统疾病和良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）。信号强度较强的新的不良事件主要有腹泻、进展性肿瘤、高血压、口腔黏膜炎、口腔疼痛和肾功能损害等。

结论  阿昔替尼在治疗泌尿系统肿瘤时发生的不良事件对患者生活质量有一定影响，临床用药时应予以重点关注，以保障患者用药安全。

泌尿系统肿瘤是指发生在泌尿系统内各个器官的肿瘤性疾病，分为良性肿瘤和恶性肿瘤。恶性肿瘤的常见类型主要包括肾癌、膀胱癌、前列腺癌和输尿管癌等[1-2]。泌尿系统肿瘤的发生与多方面的因素有关，主要是由长时间的职业暴露、不良饮食习惯以及吸烟等引起的基因突变[3- 5]。在肿瘤的形成中通常伴随着肿瘤血管的生成，为肿瘤细胞提供氧气以及其他营养物质，促进肿瘤细胞的增殖；恶性肿瘤细胞还可以随着血液的流动而转移，使得恶性肿瘤的治疗难度大大增加[6]。血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）是肿瘤血管生成中的关键因子之一，肿瘤细胞会大量分泌 VEGF-A，其能够与血管内皮细胞上的受体（VEGFR-1和VEGFR-2）结合[7]；VEGFR-1调节VEGFR-2的活性，而VEGFR-2是血管生成和促血管生成的主要途径[8]，从而促进肿瘤血管的异常增加。

阿昔替尼是一种靶向药物，可以通过抑制VEGFR，阻断肿瘤血管生成信号传导，当VEGFR被抑制后，内皮细胞的增殖受到阻碍[9]。阿昔替尼被广泛用于泌尿系统肿瘤晚期，尤其是应用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌的成人患者[10]。在泌尿系统肿瘤发展到晚期阶段时，肿瘤的生长、侵袭和转移高度依赖新生血管来提供营养物质和氧气，而VEGF及其受体介导的血管生成通路起着核心驱动作用。然而，阿昔替尼在抑制肿瘤血管形成的同时还有一系列的不良事件（adverse drug events，ADE）[11]。

本研究拟通过提取并分析FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）的相关数据，对阿昔替尼治疗泌尿系统肿瘤的ADE进行评估与比较，分析其在真实世界中ADE发生情况,以期为临床用药提供数据参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与处理

本研究数据来源于美国FDA自2004年开始对外公开的FAERS数据库，收集了由不同地区卫生专业人员、消费者和药品制造商提交的ADE报告数据。本研究利用EasyFAERS数据平台，筛选FAERS数据库中首要怀疑药物为阿昔替尼，检索词为阿昔替尼通用名“Axitinib”及其商品名“Inlyta”，检索时间为2012年1月1日至2024年6月30日。使用《国际医学用语词典》（MedDRA）（26.1版）中药物ADE术语集的首选系统器官分类（system organ class，SOC）和首选术语（perfered term，PT）对ADE报告进行规范化编码。根据easyfaers数据平台的注释文件对已获取的原始数据进行标注，收集数据统计年份、年龄、性别、体重、上报人员、上报数量前5的国家及ADE结局，排除缺失数据，根据ADE按照不同系统进行分类处理。

1.2 信号检测

采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和贝叶斯可信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法对ADE报告进行信号检测[12]，本研究用报告比值比法对数据进行分析。当目标药物ADE报告数量≥3且ROR的95%下限＞1，则说明目标药物和目标药物ADE之间关联性存在统计学意义则定义为1个阳性ADE信号 [13]。ROR数值越高且95%CI下限数值越高则表明目标药物与目标ADE之间的统计学关联性越强；而BCPNN法结合贝叶斯逻辑学和神经网络结构，结果更稳定、特异性更高，本研究将2种方法结合可降低单一算法所致结果偏倚。具体见表1。

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  表格1 ROR法、BCPNN法的公式及阈值

  Table 1.Formulas and thresholds of the ROR and BCPNN methods

  注：a.目标药物目标ADE报告数，b.目标药物其他ADE报告数，c.其他药物目标ADE报告数，d.其他药物其他ADE报告数。

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所有数据分析通过使用R4.3.2软件完成。当2种算法同时检测出信号，则为本研究确定的阳性信号，数值越高，表明目标药物与ADE之间的关联越强。

2 结果

2.1 不良事件报告构成情况

共获以阿昔替尼为首要怀疑药物的ADE报告共12 927份。排除缺失数据，男性患者8 428份（65.2%），女性患者3 493份（27.0%）；65~85岁患者居多（42.9%）；数据报告主要来源于美国8 591份（66.5%），其次是日本1  072份（8.3%），阿根廷532份（4.1%）。近39.3%不良事件的结局为数据缺失，其次是住院（20.3%）、死亡（19.6%）。阿昔替尼相关ADE报告的基本信息具体见表2。各年阿昔替尼相关ADE报告数量呈波动变化，其中以2022年报告数最多，见图1。

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  表格2 阿昔替尼相关不良事件报告基本信息

  Table 2.Basic information of axitinib-related adverse event reports

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  图1 2012年第1季度至2024年第2季度间阿昔替尼相关ADE的报告数量

  Figure 1.The number of reports of axitinib-related ADEs from the 1st quarter of 2012 to the 2 nd quarter of 2024

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2.2 信号检测结果

按照ROR和BCPNN法阈值标准，排除产品问题以及阿昔替尼适应证相关的信号，剔除了与药物ADE无关的信号，包括产品缺陷、各类损伤情形、中毒事件、操作诱导的并发症及社会环境因素等，对12 927项不良事件信号进行系统分类。共筛选阳性风险信号63个，涉及12个SOC，记录前50个不良事件，并进行数据统计。对比结果显示，发生报告数较多的系统器官为胃肠系统疾病（1 886份）、良性、恶性及性质不明的肿瘤（1 807份）、血管与淋巴管类疾病（951份）和口腔系统疾病（920份）；频数发生较多的PT主要是腹泻、进展性肿瘤、高血压病等，具体见表3。

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  表格3 阿昔替尼在 PT 层级报告的信号强度

  Table 3.Signal intensity of axitinib reported at the PT level

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对以阿昔替尼为首要要怀疑对象的12 927份报告进行ROR法和BCPNN法筛选,共挖掘到63个有效ADE信号。阿昔替尼发生频次排名前50位的有部分不良报告事件说明书中已记载。按照信号强度（ROR与95%CI下限）对前50位的PT进行排序，结果显示，挖掘到的信号包含阿昔替尼说明书记载的口腔不适，进展性肿瘤，高血压、口腔黏膜炎等相关信号。具体见表4。

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  表格4 阿昔替尼相关不良事件信号强度居前50位的PT

  Table 4.Top 50 PTs with the highest signal intensity for axitinib-related adverse events

  注：ROR，报告比值比；CI，置信区间。

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由表5可见，服药时间小于7 d时，阿昔替尼引起泌尿系统肿瘤ADE数有12例（6.5%），引起其它系统器官ADE数有172例（93.5%）；服药时间大于8 d且小于1个月时，阿昔替尼引起泌尿系统肿瘤ADE数有21例（4.3%），引起其他系统器官ADE数有465例（91.5%）；服药时间大于1个月且小于3个月时，阿昔替尼引起泌尿系统肿瘤ADE数有35例（13.2%），引起其他系统器官ADE数有473例（93.1%）；服药时间大于3个月时，阿昔替尼引起泌尿系统肿瘤ADE数有49例（6.7%），引起其他系统器官ADE数有685例（93.3%）；与其他系统ADE相比较，患者的用药疗程对泌尿系统肿瘤ADE的影响差异无统计学意义（P＞0.05），具体见表5。

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  表格5 泌尿系统肿瘤ADE与其他系统ADE影响因素比较结果 [n（%）]

  Table 5.Comparison results of factors influencing ADEs in urological tumors versus ADEs in other systems [n (%)]

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3 讨论

本文以阿昔替尼为首要怀疑药物的相关ADE报告进行分析和挖掘，研究结果显示，男性ADE的报告数（8 428份，65.2%）明显高于女性ADE的报告数（3 493份，27.0%），提示男性发生阿昔替尼相关ADE的风险可能高于女性，65~85岁中老年人群的ADE报告数（42.9%）最严重，且ADE发生最高的是胃肠道系统疾病。

细菌感染是导致泌尿系统肿瘤的元凶之一，其中大肠埃希菌是泌尿系统最常见的病原菌。除大肠埃希菌之外，可能引起泌尿系统肿瘤的常见细菌种类还包括革兰氏阴性肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、幽门螺杆菌等。细菌感染导致泌尿系统肿瘤的机制是一个较为复杂的过程，其主要发病机制包括慢性炎症刺激、细菌毒素直接作用、菌群失调、细菌诱导基因改变等[14-15]。阿昔替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体的活性，抑制肿瘤血管生成 [16]，从而切断肿瘤的“营养供应线”，限制肿瘤的生长和转移，达到治疗肿瘤的目的。相较于其他单一靶点传统药物，阿昔替尼主要通过多靶点作用机制实现精准抑制，且具有不良反应相对较小、不损伤正常细胞的优点。

目前，阿昔替尼多用于治疗泌尿系统肿瘤晚期。有研究表明，在中老年人晚期肾细胞癌患者中，阿昔替尼在延缓疾病进展方面有一定优势，但同时也有一系列的ADE[17]。在阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗组和舒尼替尼治疗组中，ADE的发生情况在不同年龄组中呈现出一定规律。此外，在阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗组中，＜65岁、≥65至＜75岁和≥75岁患者中任何等级的ADE发生率分别为100%、100% 和100%，≥3级ADE发生率分别为76.9%、81.2%和72.7%[18]。一项个案临床研究显示，在18例个案报道中，以50~70岁居多，分析原因可能与肾癌在老年人中发病率较高有关 [19]，并且老年患者的身体机能下降，使药物在机体内代谢、排泄受到影响，导致ADE发生几率增加。此外，Schmidinger等[20]研究表明，阿昔替尼的药物暴露存在患者差异，在耐受的前提下，增加剂量会导致暴露增加。Rini等[21]研究表明，大多数ADE发生在阿昔替尼给药的前6个月，随着时间的推移，ADE发生率稳定或下降。其与本研究的研究结果相似，常见ADE有腹泻、高血压、疲劳、手足综合征、恶心等。因此，阿昔替尼在老年人中的疗效在不同年龄层有不同表现，ADE也较为常见，但具体的治疗效果和耐受性因个体差异而异。在使用阿昔替尼治疗老年患者时，医生需要综合考虑疗效与ADE，密切监测患者情况，以优化治疗方案。

阿昔替尼通常和其他药物联合用于治疗泌尿系统肿瘤方面的疾病。有研究表面，派姆单抗联合阿昔替尼在治疗肾细胞癌时效果显著，但同时也有不可忽略的不良反应。最常见不良事件为腹泻和高血压。派姆单抗-阿昔替尼组中10%或更多患者发生的3级或更高级别ADE为高血压和肝功能异常 [22]。Motzer等[23]研究表明，在使用阿昔替尼治疗肾细胞癌时，相关的常见ADE（发生率≥10%）较多，如腹泻（54%）、高血压（42%）、疲劳（37%）、食欲下降（31%）、恶心（30%）等，这些ADE可能会影响患者的生活质量，并且有一定的严重性，但相对来说，部分症状在一定程度上可以通过对症治疗或调整药物剂量等方式进行处理。

本研究受限于FAERS数据库，可能存在人群偏倚、漏报、信息不完整报告较多、缺少不良事件等级等情况。2017年阿昔替尼进入国家医保目录，我国人群的真实世界研究可持续关注，临床用药过程中需加强ADE上报意识，为患者用药安全提供进一步基础数据。

综上所述，阿昔替尼作为泌尿系统肿瘤治疗药物，为转移性肾细胞癌患者提供了新的治疗选择，优化了治疗策略，有助于改善患者预后，但在使用的同时也伴随着一定的不良反应，相应的ADE信号也有待进一步发现、呈报及更新,其疗效和安全性还有待进一步评价，其他潜在应用价值和作用机制还有待进一步探索和验证，从而为临床提供更具价值的用药指导，保障患者安全合理用药。

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