目的  建立通肠清胰合剂的HPLC指纹图谱，并对5种成分进行含量测定。

方法  采用Agilent ZORBAX SB-C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），以乙腈-pH 5.0磷酸盐缓冲液为流动相，梯度洗脱，检测波长为230 nm和250 nm，流速为1.0 mL/min，柱温为30 ℃，进样量为10 μL。通过中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版）建立10个批次的通肠清胰合剂HPLC指纹图谱，同时进行相似度评价。结合软件SPSS 27.0、OriginPro 2024b进行聚类分析和主成分分析。

结果  黄芩苷、芍药苷、大黄酸、厚朴酚、和厚朴酚分别在一定浓度范围内线性关系良好（r≥0.999 8），平均回收率和RSD分别在96.39%~97.96%、1.54%~2.37%（n=6）之间。10批通肠清胰合剂指纹图谱显示存在12个共有峰，相似度为0.984~1.000。10批样品可聚为3类，其中S1~S7为第一类，S10为第二类，S8和S9为第三类。指认了5个成分，分别为大黄酸、芍药苷、黄芩苷、厚朴酚、和厚朴酚。

结论  本研究所建立的通肠清胰合剂HPLC指纹图谱及成分含量测定方法准确可靠、重复性强，为通肠清胰合剂的质量控制提供了科学依据。

通肠清胰合剂是由湖北省中医院开发的一种院内制剂，由健民药业集团股份有限公司开展临床前药学研究，用于治疗急性胰腺炎。通肠清胰合剂由大黄、酒黄芩、麸炒枳实、姜厚朴、蒲公英、赤芍、芒硝、炙甘草8味药材组成。通肠清胰合剂的处方是由经典名方大承气汤加减而成，本方组成以通腑为要，兼顾行气、活血、清热、祛湿[1]。现执行标准[2]中尚无【含量测定】项，而当下发展中药现代化是大势所趋，因此制定通肠清胰合剂的质量标准十分有必要。目前，通肠清胰合剂的研究主要集中在临床方面[3-4]，在质量控制研究方面尚未见相关报道，同时也缺乏通肠清胰合剂的指纹图谱及化学模式识别方面的研究。本试验将指纹图谱中所提供的信息数据进行再评价，以中药指纹图谱结合聚类分析（cluster analysis，CA）、主成分分析（principal component analysis，PCA）对通肠清胰合剂的质量进行控制。

相关研究表明，大黄的功效包含促进结肠蠕动而产生泻下效应，同时还能抑制急性胰腺炎的炎症反应[5-7]，大黄素可以作为大黄功效相关的质量标志物[8]。赤芍中芍药苷与黄芩中黄芩苷可发挥抗炎抗菌、镇痛、镇静的作用[9-13]。厚朴有改善胃肠运动障碍的功效，可以调控肠胃运动[14- 15]，还可以抑制肠分泌产生抗腹泻的作用和抑制肠过度运动，从而保护肠道[16-18]。因此以大黄中大黄酸、赤芍中芍药苷、厚朴中厚朴酚及和厚朴酚、黄芩中黄芩苷作为指标成分，以期为通肠清胰合剂的质量评价提供依据。

1 材料

1.1 主要仪器

Waters e2695高效液相色谱仪，包括2489 UV/Vis Detector检测器（美国沃特世公司）；MS204TS电子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。

1.2 主要药品与试剂

通肠清胰合剂10个批次，由健民药业生产，S1~S10对应批号依次为231001、231002、231003、231004、231005、231101、231102、231103、231104、231105；对照品：黄芩苷（批号：110715-202223，纯度97.2%）、芍药苷（批号：110736-202246，纯度96.7%）、厚朴酚（批号：110729-202316，纯度99.2%）、大黄酸（批号：110757-202308，纯度95.0%）、和厚朴酚（批号：110730-201915，纯度99.8%）均购自中国食品药品检定研究院；乙腈为色谱纯，二水合磷酸氢二钠、十二烷基磺酸钠、甲醇、二甲亚砜、冰醋酸均为分析纯，水为纯化水。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

采用Agilent ZORBAX SB-C₁₈色谱柱（250  mm×4.6 mm，5 μm）；以乙腈（A）-pH 5.0磷酸盐缓冲液（二水合磷酸氢二钠2.8 g，十二烷基磺酸钠0.2 g，冰醋酸1 mL，加水溶解并稀释至1  000 mL，调节pH至5.0）（B）为流动相，梯度洗脱（洗脱程序见表1）[19-20]；检测波长为230 nm和250 nm；流速为1.0 mL/min；柱温为30 ℃；进样量为10 μL。

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  表格1 梯度洗脱程序

  Table 1.Gradient elution procedures

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2.2 溶液的制备

2.2.1 混合对照品溶液

精密称取厚朴酚、和厚朴酚、芍药苷、大黄酸、黄芩苷适量，加入50%甲醇进行溶解，分别制成每1 mL含厚朴酚0.40 mg、和厚朴酚0.50 mg、芍药苷0.20 mg、大黄酸1.00 mg、黄芩苷0.20 mg的混合对照品溶液。

2.2.2 供试品溶液

精密移取通肠清胰合剂5 mL至50 mL量瓶中，加入50%甲醇溶解，摇匀，定容至刻度，超声处理（功率：250 W，频率：40 kHz）30 min，放冷，滤过，将所得滤液再用二甲亚砜萃取，每次25 mL，萃取2次，萃取液合并，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

2.2.3 阴性样品溶液

取处方量除酒黄芩、姜厚朴、赤芍、大黄外的各味药材按成品的制备方法制得缺酒黄芩、缺姜厚朴、缺赤芍、缺大黄的阴性样品，取适量阴性样品按“2.2.2”项下方法制得阴性样品溶液。

2.3 HPLC指纹图谱的建立

2.3.1 精密度试验

取供试品溶液（批号：231001），按“2.1”项下色谱条件连续进样6次，以峰10黄芩苷为参照峰，计算得各色谱峰的相对保留时间和相对峰面积的RSD均＜2.0（n=6），结果表明该仪器精密度良好。

2.3.2 稳定性试验

取供试品溶液（批号：231001），分别于室温放置0、4、8、12、24 h时按“2.1”项下色谱条件进样测定，以峰10黄芩苷为参照峰，计算得各色谱峰的相对保留时间的RSD＜1.0（n=5），相对峰面积的RSD＜4.0（n=5），结果表明供试品溶液放置24 h稳定性良好。

2.3.3 重复性试验

取同一批次（批号：231001）通肠清胰合剂6份，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.1”项下色谱条件进样测定，以峰10黄芩苷为参照峰，计算得各色谱峰的相对保留时间和相对峰面积的RSD均＜1.0（n=6），结果表明该方法重复性良好。

2.3.4 图谱生成及相似度评价

取通肠清胰合剂10个批次，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。结果显示，所有的色谱峰均集中在110 min内，其中有12个共有峰。通过与对照品溶液色谱图进行比对，可以确认2号峰（25.567 min）为芍药苷、7号峰（62.700  min）为厚朴酚、8号峰（68.133 min）为大黄酸、9号峰（73.750 min）为和厚朴酚、10号峰（83.717  min）为黄芩苷。具体见图1和图2。

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  图1 10批样品色谱峰叠加HPLC图谱

  Figure 1.HPLC chromatogram of superimposed peaks from 10 batches of samples

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  图2 混合对照品的HPLC图谱

  Figure 2.HPLC chromatogram of the mixed reference substances

  注：2. 芍药苷；7. 厚朴酚；8. 大黄酸；9. 和厚朴酚；10. 黄芩苷。

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将10个批次的通肠清胰合剂色谱图导入中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版），设定时间窗宽度为0.1 min，以样品1谱图为对照图谱，经过多点矫正、数据匹配生成色谱指纹图谱共有模式，10个批次通肠清胰合剂的指纹图谱相似度分别为0.999、0.991、1.000、0.998、0.989、0.996、0.994、0.997、0.998、0.984，结果表明不同批次工艺样品的成分组成基本可以达到一致，质量均一性良好。

2.3.5 标准指纹图谱制定

取10个批次的通肠清胰合剂，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.1”项下色谱条件进样测定，并记录115 min色谱图，将10批次的通肠清胰合剂色谱图导入中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版）生成标准指纹图谱，见图3。

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  图3 标准指纹图谱

  Figure 3.Standard fingerprint

  

2.3.6 成品与药材的指纹图谱之间的相关性

药材供试品溶液制备：分别取处方中各味药材按照合剂工艺进行提取，制得浸膏，按照标准指纹图谱条件进行色谱峰归属，结果见表2和图 4。通肠清胰合剂中除芒硝外，其余7种药材均有相应的色谱峰归属，其中，1、8号峰归属于大黄；2、3号峰归属于赤芍；4号峰归属于大黄；5号峰归属于蒲公英；6、7、9号峰归属于厚朴；10、11、12号峰归属于黄芩；枳实和甘草的色谱峰均无专属性。

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  表格2 通肠清胰合剂与药材相关性图谱

  Table 2.Correlation chromatograms between Tongchang Qingyi mixture and medicinal materials

  注：“＋”表示该药材料出现对应峰号的色谱峰。

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  图4 各药材与成品对比色谱图

  Figure 4.Chromatograms for comparison between various medicinal materials and the sample

  注：A. 赤芍；B. 大黄；C. 炙甘草；D. 姜厚朴；E. 酒黄芩；F. 蒲公英；G. 枳实。

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2.3.7 CA

采用SPSS 27.0软件，以共有峰相对峰面积为变量，组间连接和平欧式距离法绘图[21]（图5）。结果显示，10批样品可聚为3类，其中S1~S7为第一类，S10为第二类，S8和S9为第三类。表明在制备工艺相同的条件下，不同批次间通肠清胰合剂存在一定差异。

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  图5 CA图

  Figure 5.CA diagram

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2.3.8 PCA

采用SPSS 27.0软件，将通肠清胰合剂10个批次的共有峰峰面积作为变量，进行PCA，以特征值＞1为原则，可以得到3个主成分，这3个主成分的累计方差贡献率总计为87.579%，具体见表3。荷载的绝对值越大，则对主成分的贡献越大[22-23]，荷载矩阵数据见表4。结果显示主成分1荷载信息较大，峰5、峰7（厚朴酚）、峰8（大黄酸）和峰9（和厚朴酚）为主要荷载成分，主成分2主要荷载成分为峰1、峰2（芍药苷）、峰10（黄芩苷），主成分3荷载峰11的信息。这3个成分可以代表通肠清胰合剂的指纹图谱共有峰的基本信息，为影响不同批次的通肠清胰合剂质量的主要成分，其中峰2（芍药苷）、峰7（厚朴酚）、峰8（大黄酸）、峰9（和厚朴酚）、峰10（黄芩苷）均为3个主成分的荷载成分，为后续进行含量测定提供了依据。且该结果提示严格控制大黄、姜厚朴、赤芍和酒黄芩的药材质量以及投料量可以进一步保证通肠清胰合剂的质量。采用OriginPro 2024b软件绘制PCA得分图（图6）。横纵坐标分别为主成分1和2，其和大于80%，说明该图能够很好地反应10批样品的情况。结果显示10批通肠清胰合剂样品所对应的点分散程度不高，说明10批样品相似度较高，与相似度评价结果一致。大致可分为3类，其中S1~S7为第一类，S10为第二类，S8和S9为第三类，与CA结果一致。

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  表格3 主成分特征值及方差贡献

  Table 3.Principal component eigenvalues and variance contributions

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  表格4 主成分因子载荷矩阵

  Table 4.Principal component factor load matrix

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  图6 PCA得分图

  Figure 6.PCA score chart

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2.4 含量测定

2.4.1 线性关系考察

精密称取黄芩苷11.25 mg、厚朴酚9.98 mg、和厚朴酚11.17 mg、芍药苷8.09 mg、大黄酸4.06  mg置25 mL量瓶中，加50%甲醇使溶解并定容至刻度，摇匀，得混合对照品溶液。分别精密吸取上述混合对照品溶液0.5、1、2、3、4、10 mL，置10 mL量瓶中，加50%甲醇稀释至刻度，摇匀，按“2.1”项下色谱条件进样测定，以对照品溶液的浓度为横坐标（X，μg/ mL）、峰面积为纵坐标（Y）绘制标准曲线，结果见表5。

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  表格5 各成分线性关系考察结果

  Table 5.Linear relationship investigation results of each component

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2.4.2 精密度试验

取供试品溶液（批号：231001），按“2.1”项下色谱条件连续进样测定6次，计算得黄芩苷、芍药苷、大黄酸、厚朴酚、和厚朴酚峰面积的RSD在0.23%~0.58%之间（n=6），结果表明该仪器精密度良好。

2.4.3 重复性试验

取同一批次（批号：231001）通肠清胰合剂6份，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.1”项下色谱条件进样测定，计算得黄芩苷、芍药苷、大黄酸、厚朴酚、和厚朴酚的平均含量分别为97.109、19.421、3.174、13.184、7.977 mg/g，RSD在0.29%~2.18%之间（n=6），结果表明该方法重复性良好。

2.4.4 稳定性试验

取供试品溶液（批号：231001），分别于室温放置0、2、4、6、8、10、24 h时按“2.1”项下色谱条件进样测定，计算得黄芩苷、芍药苷、大黄酸、厚朴酚、和厚朴酚峰面积的RSD在0.68%~1.09%之间（n=7），结果表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。

2.4.5 加样回收率试验

取已知成分含量的不同批次（批号：231001、231002、231003、231004、231005、231101）通肠清胰合剂6份，分别精密量取5  mL，以样品中成分含量的50%加入“2.2.1”项下混合对照品溶液（加入50%对照品量浓度分别为：黄芩苷1.002 5 mg/mL、厚朴酚0.803  2  mg/ mL、和厚朴酚1.003 7 mg/mL、芍药苷0.391 4 mg/mL、大黄酸0.200 8 mg/mL）50 mL，再按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.1”项下色谱条件进样测定，计算得黄芩苷、芍药苷、大黄酸、厚朴酚、和厚朴酚的平均回收率分别为96.90%、96.39%、97.24%、97.11%、97.96%，RSD在1.54%~2.37%之间（n=6），结果表明该方法准确度良好。

2.4.6 样品的含量测定

取通肠清胰合剂10个批次，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图（图1、图2和图7），并计算黄芩苷、芍药苷、大黄酸、厚朴酚、和厚朴酚的含量，结果见表6。

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  表格6 各成分含量测定结果（mg/g，n=3)

  Table 6.Content determination results of each component (mg/g，n=3)

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  图7 阴性样品的HPLC图谱

  Figure 7.HPLC chromatogram of negative sample

  注：A. 缺赤芍；B. 缺大黄；C. 缺姜厚朴；D. 缺酒黄芩。

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3 讨论

3.1 供试品溶液制备方法的筛选试验

本品由8味药材组成，含有多糖、蛋白、黄酮、生物碱、皂苷、木脂素、鞣酸、氨基酸等众多复杂成分，相互之间产生干扰而影响药材的出峰，为了减少杂质干扰，提高检测结果的准确性，根据通肠清胰合剂的处方和制剂特点，考察了多种不同的萃取溶剂。结果显示，当使用三氟乙酸对样品进行萃取时，HPLC图谱上的3号、4号峰发生重叠，5号、8号峰缺失；当使用丙酮对样品进行萃取时，2号峰发生重叠，11号峰缺失。当使用二甲亚砜萃取，不仅出峰数量较多且分离度好，峰面积较大，峰形更好，最终有利于提高检测结果的准确性。本研究最终确定用二甲亚砜进行萃取。

3.2 流动相的选择

使用了相同的梯度洗脱程序考察了多组流动相，将样品和对照品分别用相应的流动相进行洗脱，并采用芍药苷、厚朴酚、大黄酸、和厚朴酚、黄芩苷5种对照品溶液对样品的色谱峰进行指认，经比较筛选，发现乙腈-缓冲盐系统所得液相色谱图基线较平稳，分离出的成分较多，且峰形较对称、分离度更好，明显优于其他流动相。且通过试验对缓冲盐的浓度和pH进行了考察，结果表明，仅该方法配制的缓冲盐（二水合磷酸氢二钠2.8 g，十二烷基磺酸钠0.2 g，冰醋酸1  mL，加水溶解并稀释至1 000 mL，调节pH至5.0）才能够同时洗脱出5种成分。

3.3 检测波长的选择

参照《中国药典（2020年版）》一部中大黄、黄芩、赤芍、厚朴药材质量标准[1]，并查阅相关文献[24-27]，与本试验比较，发现单一波长的检测成分种类较少，无法满足7味药材的定性鉴别需要，故选择同时使用230 nm和250 nm双波长进行检测。

3.4 处方药材色谱峰归属分析

本方为大乘气汤加减方，君药大黄和臣药芒硝均为泻下药，结合使泻下效果更强，同时臣药黄芩和赤芍清热燥湿、活血化瘀，蒲公英清热解毒。佐药麸炒枳实和姜厚朴行气散结、消痞除湿，使药炙甘草调和诸药[28-29]。现代药理研究表明，本试验中涉及的5个成分对急性胰腺炎的治疗均具有抗炎和调节肠道菌群等相关作用。大黄对应色谱峰为1、4、8号峰，其中8号峰大黄酸可以有效调节肠道菌群[30]，同时具有一定的抗炎效果 [30-32]，能通过抑制Toll样受体-5/核因子-κB信号通路治疗结肠性胃溃疡[32]；赤芍对应色谱峰为2、3号峰，其中2号峰芍药苷通过抑制巨噬细胞中的核因子-κB通路，对溃疡性结肠炎表现出明显的抗炎作用[33]；甘草对应色谱峰为4、12号峰；蒲公英对应的色谱峰为5号峰；枳实对应6号峰；厚朴对应7、9号峰，其中7号峰为厚朴酚，9号峰为和厚朴酚。和厚朴酚与厚朴酚可通过调节肠道菌群对脂多糖诱导的肠道损伤起抗炎作用 [34]，和厚朴酚通过激活去乙酰化酶3对高甘油三酯血症急性胰腺炎有确切的保护作用[35]；黄芩对应10、11、12号峰，其中10号峰黄芩苷可通过直接诱导与结肠癌相关的HCT-116细胞凋亡 [36]，抑制人结肠癌细胞HT-29细胞的炎症反应，并且能够抑制白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子的分泌[37]，具有一定的抗炎作用；甘草无对应的特征峰，后续可对甘草的专属性进行进一步研究。

通肠清胰合剂HPLC指纹图谱中存在12个共有峰，其相似度均高于0.980，表明本制剂生产工艺稳定，不同组分之间的差异性小。通过CA和PCA将10个批次的通肠清胰合剂分为3类，这表明不同批次产品仍存在一定差异。对通肠清胰合剂的3个主要成分进行进一步的质量评价，对其中的大黄酸、芍药苷、黄芩苷、厚朴酚、和厚朴酚分别进行含量测定。综上所述，本研究首次建立包含5个指标的含量测定方法，并采用CA和PCA结合指纹图谱相似度软件，多维度地对通肠清胰合剂进行质量控制，提高产品的质量标准。

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