目的  分析老年患者应用替加环素后发生相关低纤维蛋白原血症的危险因素，并建立替加环素致低纤维蛋白原血症的列线图模型。

方法  回顾性收集复旦大学附属中山医院2022年1月至2023年12月接受替加环素治疗的老年患者的临床资料。根据用药后患者是否发生低纤维蛋白原血症分为低纤维蛋白原血症组和正常纤维蛋白原组。采用单因素分析和多因素Logistic回归分析老年患者应用替加环素期间发生低纤维蛋白原血症的独立危险因素，并构建列线图模型，评估不良反应的发生风险。

结果  研究共纳入261例老年患者，其中136例（52.1%）发生低纤维蛋白原血症。单因素分析结果显示，体重、用药天数、给药剂量、基线纤维蛋白原、红细胞计数、血红蛋白以及联用糖肽类药物是危险因素（P ＜0.05）。多因素Logistic回归分析显示，基线纤维蛋白原、用药天数与给药剂量均为老年患者发生低纤维蛋白原血症的独立危险因素（P＜0.05）。列线图模型受试者工作特征曲线下面积（95%CI）为0.774 8（0.712，0.827），灵敏度与特异度分别为66.67%和82.22%，校准曲线的平均绝对误差为0.039，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，风险预测值与实测值差异无统计学意义。

结论  替加环素致老年患者低纤维蛋白原血症的独立危险因素为基线纤维蛋白原、用药天数、给药剂量；在此基础上建立的列线图模型对于评估不良反应的发生具有较好的预测价值。

替加环素是首个应用于临床的甘氨酰环素类抗生素，作为超广谱抗菌药物对多种耐药菌有效，可作用于绝大多数革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌和厌氧菌，特别是对于多重耐药致病菌有很强的抗菌活性[1]。近年来，随着替加环素在临床上的广泛应用，替加环素相关低纤维蛋白原血症（hypofibrinogenemia，HFIB）的报道越来越多[2-7]。HFIB可能会导致危及生命的凝血功能障碍，增加额外的治疗负担以及延长住院时间[8]。目前相关的危险因素包括高龄、用药时间超过9 d、高剂量使用替加环素、基线纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平、肾功能不全和腹腔感染等[9-13]，不同的研究得出的危险因素结论并不相同。目前，随着老年人口比例的增加，这类人群的用药安全问题需引起高度重视，而老年人群中发生替加环素相关HFIB的情况尚不明确，对相关危险因素的研究较少，缺少有效的不良反应预测模型。因此，本研究旨在探讨老年人群应用替加环素发生HFIB的危险因素，并进一步建立风险预测的列线图模型，为临床保障老年人群合理应用替加环素提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

通过电子病例系统，回顾性收集2022年1 月至2023年12月在复旦大学附属中山医院接受替加环素治疗的老年患者资料。纳入标准：① 年龄≥60岁；②使用替加环素疗程≥3 d。排除标准：①入院时已存在凝血功能障碍等基础疾病；②对替加环素过敏或既往存在四环素类药物过敏史；③凝血指标数据不完善及其他病历资料不全者。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会审核批准（伦理审批号：B2023-413）。

1.2 资料收集

收集资料包括：①患者人口统计学特征；② 实验室指标：用药前至停药后的实验室检查指标，包括血红蛋白（hemoglobin，HGB）、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、红细胞计数（red blood cell count，RBC）、高敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、血小板计数（platelet count，PLT）、D-二聚体（D-dimer）、FIB、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清总胆红素（serum total bilirubin，TBIL）和血肌酐（serum creatinine，Scr）等；③感染部位、用药时间、用法用量、合并用药、合并疾病、住院相关指标（住院天数、是否入住ICU、气管插管及手术治疗）等。

1.3 评估标准

替加环素相关HFIB的定义为：用药前，FIB  ＞2.0 g/L，用药后出现FIB＜2.0 g/L，且排除其他药物引起的FIB下降[14]。本研究将患者分为HFIB组和正常FIB组。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数 [M（P₂₅，P₇₅）]表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n（%）表示，采用χ²检验或Fisher确切概率法比较。采用配对样本的Wilcoxon检验比较替加环素使用前与使用期间凝血指标之间的差异。采用单因素分析比较HFIB组与正常FIB组之间指标的差异，多因素Logistic回归分析筛选出替加环素致老年患者HFIB的独立危险因素。结合多因素Logistic回归分析结果构建预测模型，Bootstrap法进行内部验证，受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线对模型进行评估，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验对预测准确度进行评估检验水准（α=0.05）。

2 结果

2.1 一般情况

研究最终纳入261例使用替加环素的老年患者，中位年龄为71.0（67.0，78.0）岁，其中，男性188例（72.0%），替加环素总体中位疗程为8.0（5.0，12.0）d。261例患者中，136例发生HFIB（52.1%），所有患者用药后FIB随时间的变化，具体见图1。

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  图1 使用替加环素治疗的患者其FIB随时间的变化值

  Figure 1.The changing value of FIB over time during the treatment of tigecycline

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2.2 替加环素对凝血功能的影响

老年患者应用替加环素后，凝血功能出现明显异常。与治疗前相比，替加环素治疗期间，APTT、PT及TT显著延长，INR增加FIB和D-dimer显著下降（P＜0.05）。另外，与治疗前相比PLT的差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 替加环素治疗前与治疗期间凝血指标比较[M（P25，P75）]

  Table 1.Comparison of coagulation indexes before and during tigacycline treatment [M (P25, P75)]

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2.3 替加环素相关HFIB单因素分析

单因素分析结果显示，HFIB组与正常FIB组中，体重、用药天数、给药剂量、基线FIB、RBC、HGB及联合使用糖肽类药物差异有统计学意义（P＜0.05），具体见表2。

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  表格2 替加环素致HFIB单因素分析结果

  Table 2.Univariate analysis results of tigecycline-induced HFIB

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2.4 替加环素相关HFIB多因素Logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的指标（基线FIB、体重、用药天数、给药剂量、RBC及联合使用糖肽类药物），采用前向纳入法进行多因素Logistic回归分析。研究结果显示基线FIB、用药天数以及给药剂量为替加环素致HFIB的独立危险因素（P＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 替加环素相关HFIB多因素Logistic回归分析结果

  Table 3.Multivariate logistic regression analysis results of tigecycline-induced HFIB

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2.5 列线图模型建立

本研究在多因素Logistic回归分析结果的基础上，建立替加环素致HFIB的列线图模型（图2）。ROC曲线结果表明，用药天数的临界值为6.5 d，基线FIB的临界值为4.46 g/L；ROC曲线下面积（95%CI）为0.774 8（0.712，0.827），灵敏度为66.67%，特异度为82.22%，表明该列线图的区分准确度良好（图3）。通过Bootstrap法进行内部验证，结果显示一致性指数C-index为0.774，校准曲线的平均绝对误差为0.039，表明列线图模型具有较好的校准度（图4）。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，风险预测值与实测值差异无统计学意义（χ²=14.625，P=0.067），模型的预测准确度较高。

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  图2 替加环素致HFIB风险的列线图模型

  Figure 2.Nomogram model of tigecycline-induced HFIB

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  图3 列线图模型的ROC曲线

  Figure 3.ROC curve of the nomogram model

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  图4 列线图模型的校准曲线

  Figure 4.Calibration curve of the nomogram model

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2.6 患者的转归情况

在对136例发生HFIB的患者进行研究后发现，72例患者在停止使用替加环素后，FIB水平恢复至正常范围，疾病转归中位时间为4.5（3.0，8.0）d。此外，有3例患者在替加环素治疗期间补充人FIB后，FIB也恢复至正常范围。26例患者死亡，有35例患者FIB水平未恢复即自动出院。

3 讨论

国内外研究中，替加环素致HFIB的中位发生率为53.25%[2, 3, 10, 15-17]。本研究中，老年患者替加环素相关HFIB的发生率为52.1%，与既往研究结果相似[10, 15]。目前，替加环素致HFIB的不良反应发生机制尚不明确。有研究认为，FIB水平降低的原因可能是由于替加环素阻碍了肝细胞在合成FIB过程中的某些未知步骤，从而导致FIB的合成受阻[18]。另有研究认为，替加环素可以降低白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的水平，而这两种细胞因子在FIB合成过程中起到重要作用，从而抑制可能会影响FIB的生成[19-21]。

本研究中多因素Logistic回归分析结果表明，基线FIB是替加环素致HFIB的独立危险因素，与先前研究结果一致[10, 22-23]。另有研究认为，患者本身较高的FIB基线值也是一种保护因素[23]。本研究结果还显示，HFIB组患者的基线FIB水平显著低于正常组，基线FIB是影响替加环素致老年患者HFIB的独立危险因素。ROC曲线分析显示，基线FIB的临界值为4.46 g/L，当基线FIB低于临界值时，患者发生HFIB的风险显著增加。因此，替加环素治疗前后均需对患者的FIB水平进行监测，若 FIB≤1.2 g/L，则需考虑输注FIB，若FIB≤1.2 g/L且伴有大量出血，则需考虑停药 [15]。本研究中，ROC曲线分析替加环素用药天数的临界值为6.5 d，即当替加环素用药天数＞6.5  d时，患者发生HFIB的风险显著增加。有研究显示用药时间≥9 d是替加环素导致HFIB的危险因素[13, 24]，也有研究报道用药时间≥6 d是其相关危险因素[25]，与本研究的结果类似。因此，在临床实践中，对于长期接受替加环素治疗的老年患者，在用药期间应加强凝血指标的监测，预防和减少HFIB或其他凝血功能不良反应的发生。

多项研究表明，高剂量使用替加环素是影响替加环素致老年患者HFIB的独立危险因素。Liu等[13]研究显示，在高剂量组应用替加环素后，FIB降低程度大于正常剂量组。杨钰华等[26]研究表明，替加环素高剂量给药导致凝血功能异常的风险增加。因此，临床治疗期间，应根据患者药敏试验结果及临床特征谨慎选择用药剂量，确保患者的用药安全，避免不良反应的发生。本研究在替加环素相关HFIB的独立危险因素（基线FIB、用药时间及给药剂量）基础上，构建了列线图模型，对替加环素致老年患者HFIB的危险度进行预测。ROC曲线下面积（95%CI）为0.774  8（0.712，0.827），表明该列线图模型的区分准确度良好，Bootstrap验证法和拟合优度检验结果显示模型具有较好的校准度和预测准确度较高，能为临床筛选HFIB的高风险患者提供一定依据，保障患者的用药安全。

综上所述，替加环素相关HFIB是老年患者接受替加环素治疗后常见的不良反应，通过本研究确定了该不良反应相关的危险因素为基线FIB＜4.46 g/L、用药天数超过6.5 d、高剂量（维持剂量100 mg，q12h），并在此基础上构建了列线图模型，对于老年人群发生替加环素相关HFIB具有较好的预测价值，能够帮助临床筛选出潜在高风险人群，保障老年患者的用药安全。本研究的不足之处在于该研究是一项单中心回顾性研究，样本量有限，研究结果存在一定偏倚；其次，老年患者的病情复杂，往往合并疾病与联用药物较多，可能会影响本研究结果，因此有必要开展进一步的临床试验来验证本研究的结论。

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