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肝移植受者由于自身基础疾病及术后需常规采用免疫抑制剂抗排斥，通常免疫力低下，极易围手术期感染。而细菌和真菌感染是肝移植后高死亡率的主要原因，故加强预防肝移植术后感染极为重要。目前肝移植围手术期预防感染方案还未达成共识，本文针对肝移植围手术期感染的易感因素、常见感染部位和病原菌种类及相关抗菌策略作简要综述，以期为肝移植围手术期抗菌药物的预防性应用提供参考。
肝移植目前已成为治疗终末期肝脏疾病的最佳手段，感染是肝移植术后的治疗难题，因感染引起的肝移植受者死亡率可高达50%~90%[1-2]。由于终末期肝病受者普遍术前一般状况差，且手术时间长以及术后需长时间服用免疫抑制剂抗排斥，故肝移植受者围手术期易感染机会性致病菌和多重耐药菌，严重者可导致死亡。据报道，肝移植围手术期病死率高达14%~25%[3]。器官移植受者能否进行及时有效的进行抗感染预防是防止术后感染的关键因素之一[4]。对于肝移植围手术期感染预防方案，国外已有明确的指南推荐，国内尚无统一标准[5]。本综述简要总结肝移植围手术期感染因素、部位、病原菌分布情况及抗菌药物预防方案，以期为肝移植围手术期抗菌药物的合理应用提供参考。
1 肝移植围手术期感染
1.1 感染因素
由于肝移植受者存在易感因素较多，围手术期各种感染尤其是院内机会性感染率逐年增加 [6- 7]。感染因素主要包括4个方面[2, 7-9]：①患者方面，年龄＞65岁和营养不良均可能导致免疫功能显著降低；既往有腹膜炎、脓毒症、肺炎、结核、巨细胞病毒和尿路感染史，合并高血压病、高血脂等慢性基础疾病，急性肝衰竭、术前留置尿管、术前＞48 h ICU住院史等均容易增加感染发生率。②供体方面，捐赠者感染病史、供体ICU住院时间延长、边缘供体，可能存在供者来源的隐性病原菌感染，增加受者术后感染风险及病死率。③ 手术方面，术中行胆肠吻合术、手术时长＞12 h、术中失血＞1.5 L、二次肝移植等提高了病原菌侵入供体的机会，感染率随之增加。④术后方面，免疫抑制剂的使用会削弱受者免疫功能，致使其对各种病原菌的防御能力显著减弱；机械通气、肝动脉或门静脉血栓形成、缺血性胆管炎、胆道狭窄及瘘等可能延长受者住院时间，提高与院内多种致病菌的暴露率，导致机会性感染更易发生。
1.2 感染部位及病原菌分布情况
据报道，肝移植围手术期总体感染率在10%~69.6%[7-12]之间，肺部感染最为常见[1, 7, 9, 12- 13]，也有移植中心研究发现腹部和血流感染为围手术期高发感染类型[9-10, 12-14]。引起研究差异的原因可能有：①回顾性研究数据统计不全；②各移植中心围手术期抗菌方案和感染评估标准不完全一致；③当地微生物流行病学的差异；④供者来源与受者自身基础疾病差异；⑤免疫抑制抗排斥方案的差异导致抗菌药物血药浓度的波动。
综上，肝移植围手术期最常见的继发感染部位是肺部感染、腹腔感染和血流感染，其中80%以上的感染由细菌引起。肝移植围手术期细菌方面的致病菌主要为G-菌[9-10, 13-14]，肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌检出率较高。其中，超过60%的肺炎克雷伯菌和大肠杆菌分离株产生超广谱β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类、哌拉西林他唑巴坦、替加环素和阿米卡星较为敏感，耐药率在10%~20%[9]；鲍曼不动杆菌检出率为26.6%，仅多黏菌素和替加环素耐药率低于25%[9]；多重耐药铜绿假单胞菌检出率范围可高达81%[12]，对β-内酰胺酶抑制剂和亚胺培南耐药率超过50%，仅阿米卡星耐药率低于25%[8]。G+菌中较为常见的是屎肠球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，对替考拉宁、替加环素和利奈唑胺敏感率达100%，对万古霉素耐药率仅2.3%，但对其余常用抗菌药物（青霉素G、左氧氟沙星和红霉素等）普遍耐药[9-10]。肝移植围手术期真菌检出率低但死亡率高，侵袭性真菌感染死亡率在35%~77%[15- 16]。其主要致病菌为念珠菌（12%）和曲霉菌（2.8%），侵袭性念珠菌病死率为30%~50%，侵袭性曲霉菌病死率可达65%~90%[17]。已报道的肝移植围手术期常见感染部位及病原菌构成比具体见图1。
由此可见，肝移植围手术期常见致病菌为G-菌，且由于围手术期广谱抗生素的广泛使用，导致多重耐药G-菌检出率逐年攀升[4]。不同移植中心的院感分布菌株不同，导致感染存较大差异。总的来说，对多重耐药菌各地院感监测需加强，保护性使用高级别抗菌药物，肝移植术后若有感染迹象，应尽早送病原血培养，并根据结果选择合理的抗菌药物。真菌方面肝移植术后感染率较低，但早期氟康唑的广泛使用，导致超一半念珠菌对其耐药[18]。美国移植传染病相关指南明确建议，真菌预防应针对肝脏受者的高危受者[19]。
2 国内外肝移植围手术期抗菌策略
2.1 国外预防方案
肝移植围手术期预防用抗菌药物应选择尽量覆盖皮肤菌群、肠球菌、肠杆菌和厌氧菌。美国指南[5, 20]推荐，肝移植围手术期预防细菌感染可选哌拉西林他唑巴坦或三代头孢（头孢噻肟）+氨苄西林，对β-内酰胺过敏患者可克林霉素或万古霉素+氨基糖苷或氨曲南或氟喹诺酮；真菌方面可选氟康唑或棘白菌素类，预防时间应限制在24 h或更短。欧洲共识[8]推荐对低危感染受者，使用三代头孢菌素联合氨苄西林或单用哌拉西林他唑巴坦，疗程同样不建议超过48 h；当存在真菌感染风险因素（手术时间延长＞11 h、5 d内进行第2次手术、胆肠吻合术、手术期间血液制品＞40个单位、3 d内早期真菌定植、巨细胞病毒感染、急性肝衰竭）＞2个时，再以伏立康唑、氟康唑或棘白菌素预防念珠菌或感染。不同移植中心采用的围手术期抗菌药物预防方案并不完全相同[21- 23]，具体见表1。一项对欧洲肝脏移植中心的调查显示，多数肝脏移植中心倾向于在手术期静滴哌拉西林/β-内酰胺酶抑制剂，或三代头孢菌素联合氨基青霉素/β-内酰胺酶抑制剂，但在具体抗生素的选择、剂量和给药时长不完全相同[24]。
国外肝移植的传统预防感染方案多采用三代头孢（抗葡萄球菌活性）联合氨苄西林（覆盖肠球菌）或单用酶抑制剂，预防时间普遍较短，可减少多重耐药菌的产生，但存在一定局限性：① 国外指南的传统预防方案针对的是无较多潜在危险因素的低危受者，而对术前基础疾病多、既往有腹膜炎等感染史及免疫功能受损严重的高危受者没有明确推荐方案；②预防用抗菌药物的给药剂量和持续时间标准未统一；③由于肝移植供体来源及手术方式的差异，一般会侧重考虑术后并发症引起的感染[25]，而围手术期抗菌药物预防性应用主要是预防手术部位感染[26]。
2.2 国内预防方案
国内对肝移植患者围手术期预防感染方案至今未达成共识，针对肝胆系统手术围手术期预防用抗菌药物，《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》推荐一、二代头孢菌素、头孢曲松±甲硝唑或头霉素类[26]。一、二代头孢菌素对G+（不包括粪/屎肠球菌）效果较好，对部分G-（不包括铜绿假单胞菌）有活性；头孢曲松对肠杆科细菌作用较强，但对粪/屎肠球菌和铜绿假单胞菌无效。各移植中心方案也各有异[27-30]，具体见表2。陈依雨等[7]术前进行MDT评估，主要预防用药为头孢哌酮舒巴坦（49.64%）和美罗培南（29.23%），MRSA感染高风险则联合万古霉素（5.84%），真菌易感者则联合氟康唑（7.3%）。余澜等[29]认为围手术期大包围选用亚胺培南和替考拉宁预防感染联用依据不足，应评估受者感染的高低危风险。有关指南与共识 [31-32]也不推荐常规使用糖肽类预防耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，其可增加耐药菌感染的风险；且围手术期使用碳青霉烯容易增加耐碳青霉烯肠杆菌感染风险 [32-33]，鉴于其比例逐年上升，应保护性使用碳青霉烯。
针对肝移植围手术期抗菌药物预防方案，国外相关指南和国内规范性文件均主要适用于未检测出耐药菌定植的低危受者，虽然国内外尚未达成一致，但几乎都强调要尽可能地限定预防时间，减少耐药率。由于地域幅度与耐药形势的差异，细菌方面：国外指南推荐肝移植围手术期一线预防药物主要为哌拉西林他唑巴坦、氨苄西林舒巴坦或其定位相似的同类别抗菌药物，国内移植中心多采用头孢哌酮舒巴坦、美罗培南±万古霉素。真菌方面：国外指南多推荐氟康唑或伏立康唑，若侵袭性真菌感染风险高则推荐选用棘白菌素类；国内移植中心多采用卡泊芬净或米卡芬净，可能是考虑到氟康唑高耐药[18]及其与伏立康唑均会抑制免疫抑制剂（钙调磷酸酶抑制剂）的代谢导致药物浓度适度至重度升高[34-35]。
3 结语
综上所述，肝移植围手术期感染多为院内感染，主要致病菌为G-菌，且多重耐药菌的分离率呈上升趋势[36]。目前针对肝移植围手术期感染抗菌策略，具体的用药方案虽未达成一致，但美国、欧洲及波兰等专业协会发表的指南共识[8, 20- 21]主要适用于无多重耐药菌定植的常规移植受者，针对耐药菌定植的高危受者并无明确推荐方案。我国地域辽阔，耐药菌流行种类及耐药模式具有高度变异性，国外预防方案并不完全适用。鉴于肠杆菌目细菌为器官移植术后常见病原菌[37]，国内移植中心肝移植围手术期多选用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂或碳青霉烯类。CHINET监测数据[38]显示，国内肠杆菌目细菌对氨苄西林舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦耐药率分别为达60%和18.2%，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南耐药变迁率升至24.8%和26%。鉴于国内耐药菌检出率现状，结合ESCMID/EUCIC指南[39]，若当地耐碳青霉烯肠杆菌检出率＞10%，建议行相关定植筛查，必要时可行灵敏度更高的宏基因组测序以明确预防目标，减少碳青霉烯类药物的非必要暴露，为降低后续多重耐药感染风险多一道防线。
肝移植围手术期预防使用高级别广谱抗菌药物，可能提高耐药菌株的筛选率及药物不良反应发生率[12]，影响移植预后并加重经济负担。因此需权衡感染风险级别（供肝来源与受者因素）与医疗机构抗菌药物经济学，以获取更短的抗菌药物疗程及更佳的临床疗效双赢。针对一般受者，建议选择头孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦；针对高危受者，需综合考虑受者本身的易感程度及其所在地区的流行病学特点，实施个体化的预防性抗生素和（或）抗真菌药物选择策略。对于肝移植抗菌药物预防使用时间，建议控制在24~48 h内，根据移植类型可适当延长至72 h[40]。此外，在使用抗菌药物预防的同时，术前加强对供体的综合评估、术中严格规范操作、术后积极妥善护理并尽早停用机械通气以缩短住院时间等综合预防措施也可降低术后感染风险。
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