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目的 基于指纹图谱和网络药理学，预测人参玫瑰饮潜在的质量标志物成分。
方法 运用HPLC法建立10批人参玫瑰饮指纹图谱，指认并归属共有峰，进行相似度评价，以考察不同批次样品间差别；基于化学成分有效性、可测性和网络药理学对其潜在的质量标志物进行预测分析。
结果 指纹图谱共指认22个共有峰，其中确认8个共有峰，包括芦丁、金丝桃苷、山奈酚、尿苷、腺苷、尿囊素、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg3，其相似度均大于0.90；通过网络药理学预测可知，8种成分能通过多个靶点调控癌症、炎症等多条通路。
结 论 预测芦丁、金丝桃苷、山奈酚等8种成分为人参玫瑰饮的潜在质量标志物，以期为人参玫瑰饮的质量控制及后续研究提供参考。
人参玫瑰饮由人参、玫瑰花、茯苓、玉竹、山药、百合6味中药组成，其中人参为君药，具有大补元气、复脉固脱、安神益智、生津养血的功效，对于气虚引起的乏力、疲倦、食欲不振有较好的改善作用[1]；玫瑰花为君药，能够调理气血、舒缓情绪，用于治疗肝气郁结所引起的胸闷、情绪抑郁等症状[2]；茯苓为臣药，具有利水渗湿、健脾安神的功效，适用于湿重、脾虚、心神不安等症状；玉竹为臣药，滋阴润燥，对于阴虚引起的口干舌燥、乏力等有良好效果[3]；山药为臣药，补脾益肺、补肾固精，适用于脾胃虚弱、食欲不振、慢性咳嗽等症状[4]；百合为臣药，具有润肺止咳、清心安神的作用，适合用于肺燥咳嗽、心烦失眠等情况[5]。
六药合用旨在通过补气养阴、健脾润肺、调和心神等多方面的作用，达到增强体质、调节内分泌、改善睡眠和情绪、提升皮肤状态等目的。在临床上作为保健食品，适用于气血亏虚、失眠焦虑、月经不调等，多适用于女性患者。多种药材的相互作用，可以更全面地调节人体的阴阳平衡，促进身心健康。中药复方成分复杂，通过多成分、多靶点、多途径协同发挥疗效，中药指纹图谱能够全面反映中药的化学信息，是中药质量控制的有效手段[6-7]。为保障中药质量标准的科学性，需要确认影响其品质的功效关联物质[8]，刘昌孝院士[9]于2016年提出质量标志物（quality markers，Q-Marker）概念，从系统角度分析药物与机体的交互作用，从而体现中医治疗疾病多途径、多靶点的特点[10-11]。网络药理学具有整体性、系统性的特点，与中医药整体观、辨证论治原则一致[12-13]，因此本研究采用中药指纹图谱和网络药理学方法，预测人参玫瑰饮的Q-Marker，以期为人参玫瑰饮的后续质量控制提供参考。
1 材料
1.1 主要仪器
LC-1260高效液相色谱仪[安捷伦仪器（苏州）有限公司]；AB135-S分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；TDL-80-2B低速离心机（上海安亭科学仪器厂）；SY-2000旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂）；GZX-9140MBE电热鼓风干燥箱（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）。
1.2 主要药品与试剂
饮片：人参、玫瑰花、茯苓、玉竹、山药、百合来源信息见表1，经长春中医药大学药学院肖井雷教授鉴定符合《中国药典（2020年版）》相关规定；对照品：腺苷（批号：DST191010-047，纯度≥98%）、芦丁（批号：DSTDL001701，纯度≥99%）、金丝桃苷（批号：DST200628-023，纯度≥98%）、山奈酚（批号：DST220921-017，纯度≥98%）、鸟苷（批号：DST220226-012，纯度≥98%）、尿囊素（批 号：C28J11Y116820，纯度≥98%）、人参皂苷Rg1（批号：110703-202235，纯度≥98%）、人参皂苷Rg3（批号：110804-201504，纯度≥98%）均购自上海源叶生物科技有限公司；磷酸、甲醇和乙腈为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为纯化水。
2 方法与结果
2.1 人参玫瑰饮的制备
取人参10 g、玫瑰花10 g、茯苓10 g、玉竹5 g、山药10 g和百合10 g，加入10倍量水浸泡1 h，武火煮至沸腾转文火煎煮30 min，煎煮2次，合并提取液，去渣滓后使用真空旋转蒸发仪旋蒸至50 mL，将浓缩液70℃干燥，干膏取出，粉碎过6号筛，备用。
2.2 HPLC色谱条件
色谱柱：StableBond Analytical C18柱 （250 mm× 4.6 mm，5 μm）；流动相：0.1%磷酸（A）-乙腈（B），梯度洗脱（0~10 min，5%~10% B；10~20 min，10%~15% B；20~45 min，15%~40% B；45~55 min，40%~60% B；55~65 min，60%~80% B；65~80 min，80%~5% B）；流速：1.0 mL/min；检测波长：210 nm；柱温：30℃；进样量：10 μL。
2.3 溶液的制备
2.3.1 对照品溶液
精密称取尿囊素、尿苷、腺苷、芦丁、山奈酚、金丝桃苷、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg3分别加甲醇溶解并定容于1 mL量瓶中，配制成浓度依次为1.08、1.26、1.02、1.26、1.32、1.07、1.10、1.43 mg/mL的对照品溶液。取上述单个对照品溶液各1.0 mL，精密混合，加甲醇稀释至 10 mL，配制成含尿囊素、尿苷、腺苷、芦丁、山奈酚、金丝桃苷、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg3的混合对照品溶液，用于与供试品溶液的比对分析。
2.3.2 供试品溶液
取“2.1”项下人参玫瑰饮粉末1 g，加入10 mL甲醇，超声（功率：600 W，频率：40 kHz）30 min溶解，称重加甲醇补足重量，过0.22 μm微孔滤膜，取续滤液，即得供试品溶液。
2.4 方法学考察
2.4.1 精密度试验
取同一供试品溶液（编号：S1），按“2.2”项下色谱条件连续进样6次，以20号峰（人参皂苷Rg1）为参照峰，计算得共有峰的相对保留时间和相对峰面积的RSD分别小于0.61%和2.27%（n=6），结果表明仪器精密度良好。
2.4.2 稳定性试验
取同一供试品溶液（编号：S1），在室温放置0、2、4、6、8、12、24 h后按“2.2”项下色谱条件进样测定，以20号峰（人参皂苷Rg1）为参照峰，计算得共有峰的相对保留时间和相对峰面积的RSD分别小于1.28%和2.26%（n=7），结果表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。
2.4.3 重复性试验
取同一样品（编号：S1），按“2.1”和“2.3.2”项下方法平行制备供试品溶液6份，按“2.2”项下色谱条件进样测定，以20号峰（人参皂苷Rg1）为参照峰，计算得共有峰的相对保留时间和相对峰面积的RSD分别小于0.79%和2.14%（n=6），结果表明该方法重复性良好。
2.5 人参玫瑰饮指纹图谱建立
取10批人参玫瑰饮溶液，按“2.2”项下色谱条件进样测定，采用中药指纹图谱相似度评价软件（2012版），以S1为参照图谱，时间窗宽度设为0.1 min，采用中位数法，进行多点校正和Mark峰匹配，并生成人参玫瑰饮对照指纹图谱，结果见图1。共标定22个共有峰，指认8个共有峰，其中1号峰为尿囊素，2号峰为尿苷，11号峰金丝桃苷，12号峰为腺苷，18号峰为山奈酚，20号峰为人参皂苷Rg1，21号峰为人参皂苷Rg3，22号峰为芦丁。10 批样品的指纹图谱相似度在0.952~0.997范围内（表2），均大于0.90，整体组成有一致性。同时，将人参玫瑰饮供试品溶液与混合对照品溶液按相同色谱条件进样分析，得到人参玫瑰饮供试品与对照品比对图谱（图2）。由图可知，供试品图谱中对应位置的色谱峰与混合对照品图谱中的各成分峰保留时间一致，进一步确证了指纹图谱中8个共有峰的指认结果。其中1号峰为尿囊素，2号峰为尿苷，11号峰为金丝桃苷，12号峰为腺苷，18号峰为山奈酚，20号峰为人参皂苷Rg1，21号峰为人参皂苷Rg3，22号峰为芦丁。
2.6 人参玫瑰饮网络药理学预测分析
2.6.1 成分靶点预测
本研究选取指纹图谱中指认的8个成分，包括芦丁、金丝桃苷、山奈酚、尿苷、腺苷、尿囊素、人参皂苷Rg1，人参皂苷Rg3，检索PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）获得Canonical SMILES，并将其导入相似性集成方法（Similarity Ensemble Approach，SEA）数据库（https://sea.bkslab.org/）预测相应靶点，去除重复靶点后，共得到与8个化合物相关的443个作用靶点。
2.6.2 蛋白质-蛋白质相互作用网络构建
将筛选获得的443个靶点导入STRING数据库，构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interactions，PPI）网络，物种选择为“Homo sapiens”，最低相互作用阀值设为“high confidence＞0.7”，隐藏无联系节点，获得265个靶点PPI网络图（图3），将PPI分析结果导入Cytoscape 3.9.1软件，采用“Analyze Network”对数据进行拓扑分析，选取度、中介中心性和接近中心性拓扑参数均大于中位数且度值≥10的靶标作为关键靶点，共筛选得到54个关键靶点，结果见表3。
2.6.3 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析
使用DAVID（the Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery）数据库（https://David.ncifcrf.gov/）对56个关键靶点进行GO和KEGG富集分析，以进一步阐明人参玫瑰饮发挥药效作用的生物学过程，GO功能分析选取P≤0.01、KEGG通路富集分析选取P≤0.05为有统计学意义。在GO富集中，生物过程（biological process，BP）、细胞组分（cell component，CC）、分子功能（molecular function，MF）依次得到417、67、103个条目，筛选三者中前10个条目并使用微生信（http://www.bioinformatics.com.cn/）绘制GO富集分析图（图4）。KEGG富集分析中共汇总158条信号通路，选取前10条通路使用微生信网站绘制KEGG富集分析图（图5）。BP主要富集在细胞黏附、细胞对神经因子刺激的反应、T细胞稳态、细胞成熟、成纤维细胞增殖等；MF主要富集在酶结合、蛋白质丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性、蛋白激酶活性、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合等；CC主要富集在细胞质、核、核质、胞质溶胶等。KEGG富集分析中排名前10的通路主要包括蛋白激酶B信号传导、癌症中的蛋白聚糖、癌症的途径、脂质和动脉粥样硬化、乙型肝炎等。由结果可知，人参玫瑰饮有效活性成分富集的通路涵盖癌症、脂质与动脉粥样硬化、细胞衰老、糖尿病并发症中的糖基化终产物-晚期糖基化终末产物受体信号通路和磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B信号通路等。
3 讨论
3.1 HPLC方法学优化
根据文献相关成分的汇总分析，因人参玫瑰饮中主要有效成分均溶于甲醇并在210 nm处有吸收峰，故采用甲醇制备供试品溶液，指纹图谱测定波长采用210 nm末端吸收。综上所述，本研究将指纹图谱与网络药理学结合研究，人参玫瑰饮中尿囊素、尿苷、腺苷、芦丁、山奈酚、金丝桃苷、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg3 8个化学成分均具有传递性和溯源性，可初步预测其为人参玫瑰饮的潜在Q-Marker，进一步明确人参玫瑰饮质量控制标准，有利于提高其质量控制水平，以期为后续人参玫瑰饮质量控制标准提供参考。
3.2 人参玫瑰饮Q-Marker 预测
网络药理学分析显示，人参玫瑰饮中的8种主要成分与核心靶点关系最为密切。芦丁可通过血脑屏障，作用于大脑改善认知障碍，对氧化应激、脑缺血所致的神经损伤发挥保护作用。金丝桃苷，具有在多种疾病中具有多种生物活性，具有抗氧化应激和细胞凋亡、抗急性肝损伤、抗肿瘤、抗炎、抗癌、抗抑郁、抗高血糖等作用。山奈酚具有在抗骨质疏松方面具有显著作用。山奈酚通过参与调控骨髓间充质干细胞、成骨细胞和破骨细胞的分化、增殖和凋亡从而在不同程度上影响骨质疏松症的发生和进展。现代研究表明，尿苷可通过调节核苷酸代谢通路，参与机体的抗氧化应激及抗炎反应，对神经细胞和免疫细胞的功能调节具有积极意义。腺苷具有血管舒张作用，可用于治疗室上性心动过速，因其具有抗心律失常特性；尿囊素具有促进伤口愈合、保湿、软化角质等作用。人参皂苷Rg1具有多种药理作用，如抗氧化、抗衰老、提高免疫力、改善心血管功能等；人参皂苷Rg3具有抗肿瘤、提高免疫力、保护心血管等作用。8种成分均为人参玫瑰饮的活性成分，分别归属于人参玫瑰饮中的6味饮片，与人参玫瑰饮抗炎、抗氧化、增强免疫等药效吻合，符合Q-Marker的特有性和有效性原则。
本研究将HPLC指纹图谱网络药理学相结合，基于Q-Marker“五原则”对人参玫瑰饮的Q-Marker以及潜在作用靶点进行预测和分析，人参中含有丰富的皂苷类成分，现代研究表明，人参皂苷类成分是人参的主要营养成分及功能因子，药理作用主要表现在保护心脏、抗肿瘤、缓解糖尿病及并发症、保护神经系统等方面[14]。玫瑰花中化学成分很多，主要生物活性成分有挥发油、黄酮、多糖、酚酸等，有抗氧化的作用[15]。茯苓中的主要成分三萜类成分被证实具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、免疫调节、抗氧化和抗衰老、降血糖和调血脂等药理作用[16]，主要含有多糖、低聚糖、氨基酸等成分，具有提高人体免疫力，强心，降低血脂、血糖等作用。玉竹主要含有多糖、低聚糖、氨基酸等成分，主要具有提高人体免疫力，延长动物寿命等药理作用。山药含有氨基酸、多糖、微量元素、脂肪酸、皂苷、多酚，具有抗氧化、提高免疫力、降血糖等作用，可通过多种途径拮抗致老因素对机体的损伤、降低机体生理衰老而达到抗衰延年的目的[17]。百合含有挥发油类、多糖类、生物碱类、有机酸类、甾醇类、黄酮类、皂苷类等成分。指纹图谱分析指认了8个共有峰，这些成分归属于以上6味饮片，具有良好的代表性和差异性，网络药理学结果显示，8个成分均与人参玫瑰饮的药效吻合，所以上述成分是人参玫瑰饮的物质基础，可作为人参玫瑰饮Q-Marker的候选成分。
据文献报道，人参玫瑰饮的活性成分山奈酚是黄酮类化合物，其对多种疾病具有治疗作用，如帕金森病、骨质疏松症、动脉粥样硬化、乳腺癌等[18]。该药通过阻断丝裂原活化蛋白激酶信号传导，可抑制类风湿关节炎患者的纤维样滑膜细胞的迁移与侵袭[19]；此外，山奈酚抑制白细胞介素-1β处理的类风湿关节炎患者滑膜细胞增殖[20]。山药中尿囊素可以通过核转录因子红系2相关因子2/血红素加氧酶1途径改善卵巢功能早衰大鼠的氧化应激，对大鼠的卵巢具有保护作用[21]。人参皂苷Rg3能够提高骨质疏松大鼠骨密度，减轻肠黏膜组织细胞凋亡及组织纤维化，增加肠黏膜1,25-二羟维生素D3膜相关快速反应类固醇结合蛋白表达，改善肠道钙吸收[22]。金丝桃苷对肝癌具有治疗作用，能抑制肝癌Hep G2细胞增殖、促进细胞凋亡[23]。通过指纹图谱以及网络药理学预测结果，表明人参玫瑰饮能通过多成分，多靶点，多通路发挥药理作用，可能通过芦丁、金丝桃苷、山奈酚、尿苷、腺苷、尿囊素、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg3共8个有效成分，作用于骨质疏松，癌症，卵巢与动脉粥样硬化等信号通路，网络药理学的预测结果与文献报道较为类似，具有一定的准确性。
3.3 小结
中药复方成分复杂，具有多成分、多靶点、多功能的特点，利用现代分析技术的指纹图谱和网络药理学，为有效成分作用机制提供理论依据，Q-Marker的提出，明确了质量标准，使中药质量控制具备评估性。同时，芦丁、金丝桃苷、山奈酚、尿苷、腺苷、尿囊素、人参皂苷Rg1和人参皂苷Rg3在实际生产中具有多样的应用场景。在质量控制方面，可作为Q-Marker用于建立精确标准，如人参玫瑰饮生产中可测定这些成分确保产品质量一致，也可用于原材料筛选。在产品研发上，能依据药理作用研发特定功效产品，还可通过研究成分相互作用优化配方。在市场营销方面，可突出产品差异，同时向消费者普及成分知识提高产品认知度和信任度。
在BP方面，人参玫瑰饮在生物过程方面呈现出多个关键的调控方向，例如蛋白激酶B信号传导、癌症中的蛋白聚糖等的正向调节等过程均有涉及，这些过程表明人参玫瑰饮可能通过调节细胞的代谢和信号传导来发挥其药理作用。在MF方面，蛋白质丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性、酶结合等功能较为突出。蛋白质丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性的调节可能参与细胞内信号传导的调节，酶结合则可能与人参玫瑰饮对各种酶和磷酸酶的调节作用有关，进而影响细胞内的代谢和信号传递过程。在CC方面，细胞质、核、核质、胞质溶胶等是其中一些重要的细胞成分富集结果。这暗示人参玫瑰饮的活性成分可能在细胞的膜结构、胞内液体环境以及细胞内的物质运输和信息交流过程中发挥作用，影响细胞的功能和代谢。在癌症相关通路上，癌症中的蛋白聚糖、癌症的途径等癌症相关通路的富集表明人参玫瑰饮可能具有潜在的抗癌作用。其活性成分可能通过干预这些通路中的关键分子和环节，如调节肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡，来发挥抗癌效果。这一结果提示其可能在其他疾病领域也具有潜在的应用价值。通过GO和KEGG富集分析，从不同角度揭示了人参玫瑰饮可能的作用机制和潜在的治疗靶点，为进一步研究人参玫瑰饮的药理作用和临床应用提供了重要的理论依据。
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