目的  运用网络药理学与分子对接技术探讨地奥司明治疗良性前列腺增生（BPH）伴慢性前列腺炎（CP）的分子机制。

方法  利用PharmMapper、SEA、SuperPred及TargetNet数据库预测地奥司明的活性靶点，通过GeneCards、GenCLiP 3数据库获取BPH和CP相关的疾病靶点，将这两类靶点相互映射获得共同靶点。借助STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白质-蛋白质互作（PPI）网络，并通过MCODE和CytoHubba插件筛选出关键靶点。利用DAVID数据库进行GO功能及KEGG通路富集分析。运用Autodock Vina软件进行地奥司明与关键靶点的分子对接验证。

结果  共获得69个地奥司明治疗BPH伴CP的靶点，其中缺氧诱导因子1α（HIF1A）、白细胞介素-2（IL-2）、激酶插入域受体（KDR）、核因子κB亚基1（NFKB1）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11（PTPN11）、丝氨酸蛋白酶抑制剂E1（SERPINE1）、溶质载体家族2成员1（SLC2A1）、Toll样受体4（TLR4）为关键靶点。KEGG通路富集分析结果显示，地奥司明治疗前列腺增生伴慢性前列腺炎的关键机制主要涉及磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）、缺氧诱导因子-1（HIF-1）、大鼠肉瘤蛋白（Ras）、白细胞介素-17（IL-17）、雌激素（estrogen）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路。分子对接结果表明，地奥司明与关键靶点具有强烈的结合活性。

结论  地奥司明通过多靶点、多通路的协同作用治疗BPH伴CP。

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性常见的泌尿系统疾病，主要表现为尿频、尿急、排尿困难等下尿路症状[1]。流行病学研究表明，约5%~20%的BPH患者同时合并慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）。两者共存时，临床症状常呈叠加或协同效应，表现为症状更重、病程更长，显著降低患者生活质量[2]。

地奥司明（diosmin）是一种天然黄酮类化合物，广泛存在于柑橘类植物（如甜橙）和迷迭香中，具有改善微循环、抗炎及清除氧自由基等多种生物学活性[3]。作为一种已上市药物，地奥司明目前主要用于治疗慢性静脉功能不全和急性痔疮等疾病[4]。新近临床研究显示，地奥司明单药或联合α-受体阻滞剂（如坦索罗辛）治疗CP均可取得良好疗效[5-6]。研究显示，该药对合并CP的BPH患者同样有效，可明显减轻排尿困难、尿频及尿急等下尿路症状[7]。然而，目前关于地奥司明在BPH伴CP治疗中的具体作用机制尚不明确。因此，本研究拟采用网络药理学与分子对接技术，系统探讨地奥司明治疗BPH伴CP的潜在分子机制，为其进一步的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 地奥司明活性靶点预测

利用关键词“diosmin”在PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）进行检索，并获取地奥司明的SMILE及3D结构的sdf格式文件。利用SMILE文件，分别在SEA（https://sea.bkslab.org/）数据库、SuperPred（https://prediction.charite.de/subpages/target_prediction.php）数据库及TargetNet数据库（http://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/）进行靶点预测，筛选条件依次为：Max Tc≥0.3、Probability≥0.6、Prob≥0.6。借助PharmMapper平台（http://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/），使用sdf文件执行反向分子对接，种属设定为“Homo sapiens”，靶点集限定为“Human protein targets only”，筛选出Normalized fit≥0.8的活性靶点。

1.2 BPH伴CP疾病靶点获取

利用GeneCards数据库（https://www.genecards.org/），以“chronic prostatitis”AND“prostatic hyperplasia”为关键词，设定Relevance score≥20，筛选出与BPH伴CP相关的疾病靶点。在GenCLiP 3数据库（http://cismu.net/genclip3/analysis.php），以“chronic prostatitis”AND“prostatic hyperplasia”为关键词，以收集BPH伴CP相关的疾病靶点。通过UniProt数据库（https://www.uniprot.org/）进行标准化处理，去除重复蛋白，最终获得BPH伴CP的疾病靶点。

1.3 地奥司明治疗靶点获取

利用Venny 2.1在线工具（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）将地奥司明的活性靶点和BPH伴CP的疾病靶点作映射分析，以确定地奥司明干预BPH伴CP的作用靶点。

1.4 蛋白质-蛋白质互作网络构建及关键靶点筛选

采用STRING数据库预测各靶点蛋白之间的相互作用关系，将物种限定为“Homo sapiens”，且置信度得分（confidence score）设置为≥0.4，然后利用这些相互作用关系，使用Cytoscape 3.4.0软件构建蛋白质-蛋白质互作（protein-protein interaction，PPI）网络。运用Cytoscape 3.4.0软件的MCODE插件识别PPI网络中的关键网络模块。利用CytoHubba插件的的最大团中心性（maximum clique centrality，MCC）、最大邻域分量中心性（maximum neighborhood component centrality，MNC）和边渗透组件（edge percolated component，EPC）3种拓扑算法分析关键网络模块，将3种算法结果的交集靶点确定为地奥司明治疗BPH伴CP的关键靶点。

1.5 GO功能和KEGG通路富集分析

利用DAVID（https://david.ncifcrf.gov/）数据库对全部治疗靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析，设定物种为“Homo sapiens”，以P ＜0.01作为筛选标准，获取显著富集的GO功能和KEGG通路，并根据P值可视化呈现结果。

1.6 分子对接验证

运用OpenBabel 3.1.1软件将地奥司明的SDF格式文件转为pdb格式，随后利用AutoDockTools 1.5.6软件进行加氢和电荷计算等处理，并将其导出为.pdbqt格式文件。从RCSB PDB数据库（https://www.rcsb.org/）获取关键靶点的pdb格式蛋白晶体结构文件，使用PyMOL 1.8.6软件去除蛋白结构中水分子和小分子配体，再通过AutoDock Tools 1.5.6软件进行加氢、计算电荷等操作，并保存为 pdbqt格式。运用Autodock vina 1.1.2软件执行分子对接，并利用PyMOL 1.8.6软件可视化对接结果。

2 结果

2.1 地奥司明治疗BPH伴CP潜在靶点

PharmMapper、SuperPred、TargetNet及SEA数据库预测地奥司明的潜在活性靶点数量分别为69、70、24、31个，去重后共获取182个活性靶点。于GeneCards、GenCLiP 3数据库分别检索到BPH伴CP的疾病靶点为1 510、15个，去重整理后，共获得1 510个BPH伴CP的疾病靶点。利用Venny 2.1软件将活性靶点和疾病靶点作映射分析并绘制韦恩图，最终确定69个地奥司明治疗BPH伴CP的潜在靶点（图1）。

• 图1 地奥司明抗BPH伴CP的潜在靶点

  Figure 1.The potential targets of diosmin against BPH with CP

  

2.2 PPI网络及关键靶点

将上述69个交集靶点导入STRING数据库构建PPI网络图，并利用Cytoscape软件中MCODE插件对网络图进行拓扑结构分析（图2）。地奥司明治疗靶点的PPI网络由68个节点和491条边构成（PDE3B蛋白与其他蛋白无相互作用，故将其剔除）。通过MCODE插件分析，从该网络中识别出3个功能模块。网络模块1、网络模块2、网络模块3的得分值分别为8.316、6.909、4.000。由此可知，网络模块1是PPI网络中的关键网络模块。网络模块1进一步通过CytoHubba插件的MCC、MNC和EPC3种拓扑算法，分别识别出10个核心靶点，其中三者共有的靶点为缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1 alpha，HIF1A）、白细胞介素（interleukin，IL）-2、激酶插入域受体（kinase insert domain receptor，KDR）、核因子κB亚基1（nuclear factor kappa B subunit 1，NFKB1）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 11，PTPN11）、丝氨酸肽酶抑制剂E1（serpin family E member 1，SERPINE1）、溶质载体家族2成员1（solute carrier family 2 member 1，SLC2A1）、Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4），故这8种蛋白被视为地奥司明干预BPH伴CP的关键靶点（图3）。

• 图2 PPI网络及关键网络模块

  Figure 2.PPI network and key network modules

  

• 图3 关键靶点的筛选

  Figure 3.Screening of key targets

  注：A. MCC算法核心靶点；B. MNC算法核心靶点；C. EPC算法核心靶点；D. 关键靶点的韦恩图。

  

2.3 GO和KEGG通路富集分析

GO富集分析共筛选出75个具有显著性的条目，包括36个生物过程、21个细胞成分和18个分子功能（图4）。生物过程主要涉及血管生成、凋亡过程的负调控、活性氧代谢过程的正向调节等；细胞成分主要涉及细胞液、细胞质、细胞核质等；分子功能主要涉及酶结合、氧化还原酶活性、转录辅激活子结合等。

KEGG通路富集分析结果（图5）显示，显著富集的生物学通路共计69条，主要包括磷脂酰肌醇 3 激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase-protein kinase B，PI3K-Akt）、缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF- 1）、大鼠肉瘤蛋白（rat sarcoma virus oncogene，Ras）、IL-17、雌激素（estrogen）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等信号通路。

• 图4 GO富集分析

  Figure 4.GO enrichment analysis

  

• 图5 KEEG通路富集分析

  Figure 5.KEGG pathway enrichment analysis

  

2.4 分子对接

地奥司明与关键靶点的分子对接结果显示，地奥司明与关键心靶点之间的结合能均小于-7.0 kcal/mol，显示出强烈的结合活性（图6）。选取对接分数较小的4个对接结果进行可视化分析，结果见图7。地奥司明与SLC2A1（PDB ID：5EQI）、HIF1A（PDB ID：1H2K）、KDR（PDB ID：2RL5）、TLR4（PDB  ID：2Z65）蛋白的结合能依次为-11.3、-9.4、- 9.2、-8.9 kcal/mol。地奥司明与SLC2A1的GLN-283、ASN-288、ASN- 415、TRP-412、SER-80、ASN-411、GLN- 282氨基酸残基形成9 个稳定氢键；与HIF1A的ALA-300、GLU-57、GLU-59、TRP- 277、HIS-313、TYR-798氨基酸残基形成9个稳定氢键；与KDR的GLU-885、LYS-868、ALG-1027、ILE-1044氨基酸残基形成4个稳定氢键；与TLR4的TYR-102、ASP-101、ALG-96、VAL-93、GLU-92氨基酸残基形成7 个稳定氢键。

• 图6 地奥司明与关键靶点的分子对接结果

  Figure 6.Molecular docking results of diosmin with core targets

  

• 图7 地奥司明与关键靶点的结合模式图

  Figure 7.The binding mode diagrams of diosmin with core targets

  

3 讨论

BPH与CP均为泌尿男科高发疾病，两者临床表现高度重叠，且常合并存在。二者在发病机制上互为因果。BPH所致的下尿路梗阻可诱发或加重炎症，而CP的慢性炎症又促进前列腺间质增生，形成恶性循环，使症状复杂化并显著增加治疗难度[2]。地奥司明是一种天然黄酮苷，临床广泛用于慢性静脉功能不全、淋巴水肿、痔疮等疾病的辅助治疗，安全性良好，仅偶见轻度胃肠道反应[3]。新近临床研究发现，地奥司明可显著改善BPH伴CP患者的排尿困难、尿频、尿急等下尿路症状，已成为该合并症辅助治疗的新选择 [7]。然而，其改善BPH伴CP患者的分子机制尚未阐明，本研究整合网络药理学与分子对接技术，系统阐释地奥司明干预BPH伴CP的核心靶点及作用通路。

PPI网络的拓扑分析发现，HIF1A、IL-2、KDR、NFKB1、PTPN11、SERPINE1、SLC2A1、TLR4为关键靶点。进一步的分子对接结果显示，地奥司明与这些关键靶点均具有强烈的结合活性，验证了网络药理学筛选结果的可靠性。HIF1A是一种细胞缺氧条件下的关键转录因子。CP患者存在持续炎症反应，炎症细胞分泌的IL- 1β、IL-6和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可诱导HIF1A的表达。HIF1A激活后调节炎症细胞的代谢和功能，加剧炎症反应[8]。在慢性炎症中，HIF1A水平的升高刺激前列腺上皮细胞增殖，导致前列腺组织体积增大[9]。IL-2由活化的T细胞产生，可促进T细胞和NK细胞增殖，参与免疫应答。CP患者前列腺液中IL-2水平显著升高，提示其参与局部免疫反应 [10]。此外，BPH患者前列腺组织中可见T细胞与巨噬细胞浸润，其分泌的IL-2、IL-8等细胞因子可刺激前列腺间质细胞增殖，进而加速BPH进展[11]。KDR，又称血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGF2），其主要作用是促进血管生成和维持血管完整性。在BPH合并CP时，VEGF表达水平更高，且与环氧化酶-2呈正相关，提示炎症可能通过上调VEGF表达促进前列腺组织增生 [12]。研究发现，BPH组织中血管密度高于正常组织，且VEGF水平与前列腺体积呈正相关[13]。VEGF在BPH组织中表达增加，可促进血管生成，为BPH提供营养支持。PTPN11，也被称为含SH2结构域的磷酸酶-2（Src homology 2 domain-containing phosphatase-2，SHP-2），是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，研究发现持续或异常的SHP-2激活可驱动前列腺间质细胞增殖、胶原沉积和血管新生，从而加剧前列腺组织的重构与增生[14]。SERPINE1基因，又名纤溶酶原激活物抑制因子-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI- 1），是serpin家族的成员之一，作为重要的促癌基因，可通过影响血管生成促进前列腺癌的生长与转移 [15-16]。NFKB1是NF-κB家族的核心成员之一，在CP中，NF-κB信号的激活可上调TNF-α、IL-8等炎症因子的表达。炎症因子的增加一方面招募炎症细胞的浸润，放大局部炎症损伤；另一方面可通过促进胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）等生长因子的分泌，驱动前列腺组织的异常增生 [13,  16- 17]。在BPH中，SLC2A1通过增强前列腺细胞的糖酵解和能量代谢，促进细胞的过度增殖[18]。而在炎症微环境中，SLC2A1的上调可活化炎症细胞诱导TNF-α、IL-8等促炎因子分泌，进而加剧CP的病理过程 [19]。TLR4是识别病原体相关分子模式的关键受体，参与炎症反应的启动和维持。在CP中，TLR4的激活可诱导炎症细胞的浸润及炎症因子的释放，加剧前列腺组织的炎症损害。BPH组织中TLR4的表达水平显著高于正常前列腺组织，尤其合并炎症时更明显。TLR4能通过增强TGF-β/Smad信号通路，促进前列腺的上皮-间质转化的增生[20]。因此，抑制TLR4的表达或活性可能成为一种有效的治疗策略。

GO功能富集分析结果显示，地奥司明治疗BPH伴CP的作用机制与血管生成、凋亡过程的负调控、活性氧代谢过程的正向调节等生物过程紧密相关。KEGG通路富集分析发现，地奥司明的治疗机制可能涉及PI3K-Akt、HIF-1、Ras、IL-17、estrogen及MAPK等关键信号通路。在CP的病理过程中，PI3K-Akt信号通路的激活不仅促进炎症细胞的募集和活化，加剧炎症反应 [21]，还可诱导前列腺上皮细胞和基质细胞的过度增殖，进而推动BPH的发生与发展[22]。CP的炎症微环境通过IL-1β、IL-6和TNF-α等细胞因子激活HIF-1通路，促进前列腺组织的病理变化 [8]。HIF1A激活VEGF蛋白的表达，促进前列腺血管生成，为BPH提供血液供应[23]；同时抑制细胞凋亡相关基因表达，保护细胞免受缺氧凋亡，促进前列腺组织的存活和增殖[24]。CP诱导的TNF-α、IL-6等炎症因子首先激活Ras信号通路，增强炎症细胞的活化、增殖与趋化能力，促使更多炎性细胞浸润前列腺组织，从而放大炎症反应 [25]；持续激活的Ras进一步通过下游MAPK级联，驱动前列腺上皮及基质细胞异常增殖和迁移，最终导致前列腺组织增生[26]。IL-17是重要的促炎细胞因子，其在CP中表达显著升高。其通过结合IL-17受体激活下游通路，诱导IL-6、IL-8等炎症因子产生，招募中性粒细胞浸润前列腺组织，加重炎症损伤 [27]。此外，IL-17在BPH组织中的表达也显著高于正常前列腺组织[28]。前列腺间质细胞和上皮细胞中均存在雌激素受体[29]。随着年龄增长，睾酮水平下降，雌激素相对增加，促进前列腺的上皮-间质转化及增生[30]。同时，雌激素激活可上调IL-6、TNF-α等促炎因子，招募免疫细胞浸润，进一步放大前列腺局部炎症反应[31]。研究表明，BPH组织中MAPK信号通路被激活，关键成员细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38）磷酸化水平显著升高，促进前列腺基质细胞和上皮细胞增殖，导致前列腺组织病理性增大 [32]。p38/MAPK通路的激活可促进免疫细胞的浸润与活化，加重前列腺组织的炎症损伤[33]。

综上，本研究全面揭示了地奥司明治疗BPH伴CP的的分子机制。研究发现，地奥司明可能作用于HIF1A、IL-2、KDR等关键靶点，调控PI3K-Akt、HIF-1、Ras、IL-17、estrogen及MAPK等重要信号通路，从血管生成、免疫调节、抗氧化、凋亡调控等多个方面共同发挥对BPH伴CP的治疗效果。这为地奥司明的临床应用推广提供了重要的科学依据，但研究结果仍需要通过进一步的细胞和动物实验加以验证和深入阐释。

1.盛正成, 沈天一, 唐朝朋, 等. 中国中老年良性前列腺增生/下尿路症状人群合并抑郁症的危险因素分析[J]. 中华男科学杂志, 2024, 30(12): 1105-1109. [Sheng ZC, Shen TY, Tang CP, et al. Risk factors for depression in middle-aged and elderly males with benign prostatic hyperplasia/lower urinary tract symptoms[J]. National Journal of Andrology, 2024, 30(12): 1105-1109.] DOI: 10.13263/j.cnki.nja.2024.12.008.

2.Inamura S, Terada N. Chronic inflammation in benign prostatic hyperplasia: pathophysiology and treatment options[J]. Int J Urol, 2024, 1(9): 968-974. DOI: 10.1111/iju.15518.

3.Gerges SH, Wahdan SA, Elsherbiny DA, et al. Pharmacology of diosmin, a citrus flavone glycoside: an updated review[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 2022, 47(1): 1-18. DOI: 10.1007/s13318-021-00731-y.

4.Rahman L, Khalil AT, Shahid SA, et al. Diosmin: a promising phytochemical for functional foods, nutraceuticals and cancer therapy[J]. Food Sci Nutr, 2024, 12(9): 6070-6092. DOI: 10.1002/fsn3.4271.

5.王梓阳, 谢小平. 地奥司明片治疗ⅢA型前列腺炎的临床疗效观察[J]. 中国性科学, 2019, 28(4): 15-17. [Wang ZY, Xie XP. Clinical efficiency observation on diosmin in the treatment of type ⅢA prostatitis[J]. Chinese Journal of Human Sexuality, 2019, 28(4): 15-17.] DOI: 10.3969/j.issn.1672-1993.2019.04.004.

6.刘佳阳, 吴秋莲, 梁啦迪, 等. 盐酸坦索罗新联合地奥司明治疗慢性前列腺炎的疗效分析[J]. 中国医师杂志, 2019, 21(1): 116-119. [Liu JY, Wu QL, Liang LD, et al. Clinical analysis of tamsulosin hydrochloride combined with diosmin in the treatment of chronic prostatitis[J]. Journal of Chinese Physician, 2019, 21(1): 116-119.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.1008-1372.2019.01.031.

7.黄朝友, 李响, 钱友良, 等. 地奥司明对前列腺增生伴前列腺炎患者HSP, CRP及PSA的影响[J]. 现代生物医学进展, 2017, 17(13): 2508-2511. [Huang CY, Li X, Qian YL, et al. Effect of diosmin on the serum heat shock protein, C reactive protein and PSA level in the treatment of the prostatic hyperplasia with prostatitis[J]. Progress in Modern Biomedicine, 2017, 17(13): 2508-2511.] DOI: 10.13241/j.cnki.pmb.2017.13.028.

8.Kim HJ, Park JW, Cho YS, et al. Pathogenic role of HIF-1α in prostate hyperplasia in the presence of chronic inflammation[J]. Biochim Biophys Acta, 2013, 1832(1): 183-194. DOI: 10.1016/j.bbadis.2012.09.002.

9.Zhang T, Mao C, Chang Y, et al. Hypoxia activates the hypoxia-inducible factor-1α/vascular endothelial growth factor pathway in a prostatic stromal cell line: a mechanism for the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia[J]. Curr Urol, 2024, 18(3): 185-193. DOI: 10.1097/CU9.0000000000000233.

10.Akdere H, Bilir B, Kuvan HC, et al. Interleukins in urological diseases[J]. Discov Med, 2025, 37(195): 647-658. DOI: 10.24976/Discov.

11.Cao T, Xie F, Shi Y, et al. Rapamycin and low-dose IL-2 mediate an immunosuppressive microenvironment to inhibit benign prostatic hyperplasia[J]. Int J Biol Sci, 2023, 19(11): 3441-3455. DOI: 10.7150/ijbs.85089.

12.关胜, 曹林升. 合并前列腺炎的前列腺增生组织中COX-2、VEGF的表达[J]. 国际泌尿系统杂志, 2010, 30(3): 300-304. [Guan S, Cao LS. Expression of COX-2 and VEGF in benign prostatic hyperplasia combined with prostatitis[J]. International Journal of Urinary System, 2010, 30(3): 300-304.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4416.2010.03.005.

13.Naiyila X, Li J, Huang Y, et al. A novel insight into the immune-related interaction of inflammatory cytokines in benign prostatic hyperplasia[J]. J Clin Med, 2023, 12(5): 1821. DOI: 10.3390/jcm12051821.

14.彭敏峰, 沈建根. 含C-src同源序列的酪氨酸磷酸酶SHP-2和SHP-1在前列腺增生组织重构中的表达[J]. 浙江大学学报（医学版）, 2007, 36(5): 488-492. [Peng MF, Shen JG. Expression of tyrosine phosphatase containing C-src homology SH-2 in benign prostate hyperplasia[J]. Journal of Zhejiang University (Medical Sciences), 2007, 36(5): 488-492.] DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2007.05.014.

15.Li L, Li F, Xu Z, et al. Identification and validation of SERPINE1 as a prognostic and immunological biomarker in pan-cancer and in ccRCC[J]. Front Pharmacol, 2023, 14: 1213891. DOI: 10.3389/fphar.2023.1213891.

16.张燕宇, 王婧, 黄艺顺. NF-κB信号通路与前列腺炎、前列腺癌形成的关系[J]. 中国药学杂志, 2020, 55(20): 1653-1658. [Zhang YY, Wang J, Huang YS, et al. Relationship among NF-κB signaling pathways, prostatitis and prostate cancer[J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 2020, 55(20): 1653-1658.] DOI: 10.11669/cpj.2020.20.001.

17.Li J, Chen B, Huang Y, et al. TNF-α modulates cell proliferation via SOX4/TGF-β/Smad signaling in benign prostatic hyperplasia[J]. Cell Death Dis, 2025, 16(1): 472. DOI: 10.1038/s41419-025-07783-x.

18.Yan S, Wang Y, Chen M, et al. Deregulated SLC2A1 promotes tumor cell proliferation and metastasis in gastric cancer[J]. Int J Mol Sci, 2015, 16(7): 16144-16157. DOI: 10.3390/ijms160716144.

19.Sacca PA, Calvo JC. Periprostatic adipose tissue microenvironment: metabolic and hormonal pathways during prostate cancer progression[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2022, 13: 863027. DOI: 10.3389/fendo.2022.863027.

20.He Y, Ou Z, Chen X, et al. LPS/TLR4 signaling enhances TGF-beta response through downregulating BAMBI during prostatic hyperplasia[J]. Sci Rep, 2016, 6: 27051. DOI: 10.1038/srep27051.

21.Xu S, Chen J, Yue S, et al. Alcohol intake exacerbates experimental autoimmune prostatitis through activating PI3K/AKT/mTOR pathway-mediated Th1 differentiation[J]. Front Immunol, 2024, 15: 1512456. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1512456.

22.Wang R, Qu Z, Lv Y, et al. Important roles of PI3K/AKT signaling pathway and relevant inhibitors in prostate cancer progression[J]. Cancer Med, 2024, 13(21): e70354. DOI: 10.1002/cam4.70354.

23.Zhang T, Mao C, Chang Y, et al. Hypoxia activates the hypoxia-inducible factor-1alpha/vascular endothelial growth factor pathway in a prostatic stromal cell line: a mechanism for the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia[J]. Curr Urol, 2024, 18(3): 185-193. DOI: 10.1097/CU9.0000000000000233.

24.Yeh YH, Hsiao HF, Yeh YC, et al. Inflammatory interferon activates HIF-1α-mediated epithelial-to-mesenchymal transition via PI3K/AKT/mTOR pathway[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1): 70. DOI: 10.1186/s13046-018-0730-6.

25.Cai T, Santi R, Tamanini I, et al. Current knowledge of the potential links between inflammation and prostate cancer[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(15): 3833. DOI: 10.3390/ijms20153833.

26.Wang Y, Lao Y, Li R, et al. Network pharmacological analysis and experimental study of melatonin in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome[J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2024, 397(11): 8691-8706. DOI: 10.1007/s00210-024-03183-8.

27.Zhang C, Chen J, Wang H, et al. IL-17 exacerbates experimental autoimmune prostatitis via CXCL1/CXCL2-mediated neutrophil infiltration[J]. Andrologia, 2022, 54(8): e14455. DOI: 10.1111/and.14455.

28.Lo HC, Yu DS, Gao HW, et al. IL-27/IL-27RA signaling may modulate inflammation and progression of benign prostatic hyperplasia via suppressing the LPS/TLR4 pathway[J]. Transl Cancer Res, 2020, 9(8): 4618-4634. DOI: 10.21037/tcr-20-1509.

29.Khristi V, Ghosh S, Chakravarthi VP, et al. Transcriptome data analyses of prostatic hyperplasia in Esr2 knockout rats[J]. Data Brief, 2019, 24: 103826. DOI: 10.1016/j.dib.2019.103826.

30.刘占良, 牛亦农. 性激素与良性前列腺增生关系的研究进展[J]. 泌尿外科杂志（电子版）, 2021, 13(2): 96-99. [Liu  ZL, Niu YN. Research progress on the relationship between sex hormones and benign prostatic hyperplasia[J]. Journal of Urology (Electronic Edition), 2021, 13(2): 96-99. DOI: 10.3969/j.issn.1674-7410.2021.02.021.

31.贾玉玲, 崇立明, 李雷, 等. 雄激素对雌激素引发去势雄性SD大鼠前列腺炎症及炎症因子的抑制作用[J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2017, 31(6): 568-573. [Jia YL, Chong LM, Li L, et al. Inhibitory effect of androgen on prostate inflammation and inflammatory factors in castrated male SD rats induced by estrogen[J]. Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology, 2017, 31(6): 568-573.] DOI: 10.3867/j.issn.1000-3002.2017.06.011.

32.Xiao H, Jiang Y, He W, et al. Identification and functional activity of matrix-remodeling associated 5 (MXRA5) in benign hyperplastic prostate[J]. Aging (Albany NY), 2020, 12(9): 8605-8621. DOI: 10.18632/aging.103175.

33.Zhang F, Feng R, Meng T, et al. MIF regulates T helper 17 cell differentiation by activating the p38 MAPK signaling pathway to drive the pathogenesis of EAP[J]. Int Immunopharmacol, 2025, 159: 114959. DOI: 10.1016/j.intimp.2025.114959.