目的  本研究对注射用兰索拉唑主要杂质进行了色谱条件优化与体外细胞毒性评价，建立了高灵敏、高特异性分析方法，以揭示其潜在生物安全风险。通过方法学改进与毒性验证相结合，为完善《中国药典》中兰索拉唑制剂质量控制标准提供科学依据。

方法  通过考察色谱条件，建立兰索拉唑主要杂质分析的新方法，并通过专属性、检测限/定量限、线性范围等指标进行方法学验证。采用MTT比色法构建L929细胞毒性评价模型，系统检测主要杂质对细胞增殖的抑制作用。最后应用建立的分析方法对多批次制剂进行有关物质含量测定和差异性分析。

结果  建立可同时测定兰索拉唑6种杂质的HPLC法，经方法学验证，系统适用性、专属性、线性、检测限以及定量限均符合要求，同时根据细胞毒性实验中各处理组的吸光度计算相对增殖率判断细胞分级及毒性反应程度，判定6种杂质的细胞毒性大小为Ⅱ＞Ⅰ＞Ⅴ＞Ⅳ＞VI＞Ⅲ。

结论  与现行《中国药典》收录的兰索拉唑有关物质测定方法及限度要求相比，本方法优化了色谱条件。同时，在实际样品检测中，新方法显著提高了杂质检出率，揭示了市场上不同企业生产的注射用兰索拉唑样品在杂质含量上的差异。其中毒性最高的杂质Ⅱ含量普遍偏高，这一发现进一步凸显了对其进行严格监管的重要性。

注射用兰索拉唑（C16H14F3N3O2S）作为一种强效质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶，有效阻断胃酸分泌，在临床上广泛用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡及胃食管反流等相关疾病[1-3]。然而，该化合物在结构上对光、热及pH变化极为敏感，在生产、储存和用药过程中易发生降解，产生多种有机杂质[4-7]（兰索拉唑及其各杂质结构式见图1），从而影响药品的安全性与有效性。目前，各国药典[8-11]对于兰索拉唑杂质的控制标准不尽一致，企业检测方法亦不统一，常见方法包括HPLC法以及液质联用衍生版本[4, 6-7, 12-14]。尽管现有方法可实现杂质的初步分离与检测，但在实际应用中仍存在诸多局限性，如杂质分离度不足、灵敏度不高、系统适用性欠佳等，导致部分潜在杂质无法被有效检出与准确定量，难以全面反映药品的真实质量。因此，构建一种具备高分离效能与灵敏度的杂质分析方法，对于保障药品质量与安全至关重要。

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  图1 兰索拉唑及其杂质结构式

  Figure 1.Structural formulas of lansoprazole and its impurities

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本研究针对注射用兰索拉唑开发了一种新型HPLC分析方法，通过优化色谱条件，显著提升了6种主要杂质的分离效果与检测灵敏度，实现了各成分的基线分离。值得注意的是，单纯依靠化学分析尚不足以科学评估杂质的潜在风险。杂质控制的根本目的在于保障临床用药安全，而不同杂质其生物学影响可能存在显著差异[15]。为此，本研究进一步结合体外细胞毒性实验，采用L929小鼠成纤维细胞模型，对分离得到的6种主要杂质进行了系统的毒性评估。该评估不仅明确了各杂质的相对毒性强弱，也为杂质限度的合理设置提供了实验依据。本研究将杂质检测分析与毒性试验结果相关联，显著提升了注射用兰索拉唑杂质控制的科学性与针对性，从而为相关制剂质量标准的修订与完善提供了关键数据支持。

1 材料

1.1 主要仪器

Agilent 1260 Infinity II高效液相色谱系统，配备二极管阵列检测器（美国Agilent）；Thermo Orbitrap液质联用仪（美国Thermo Fisher Scientific）；XDS-1B倒置光学显微镜（日本索尼公司）；HF90二氧化碳培养箱（力康生物医疗科技控股有限公司）；VS-130OL-U超净工作台（美国Airtech公司）；G154DW高压灭菌锅[致微(厦门)仪器有限公司]；TC20细胞计数仪（美国Bio-Red公司）；Spark10M多功能酶标仪（瑞士Tecan公司）；XS205分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 主要药品与试剂

对照品：兰索拉唑（批号：100709-202106，纯度99.8%）、兰索拉唑杂质Ⅰ（批号：510046-201401，纯度100%）、兰索拉唑杂质Ⅱ（批号：510047-202102，纯度100%）、兰索拉唑杂质Ⅲ（批号：510048-201401，纯度100%）、兰索拉唑杂质Ⅳ（批号：510049-202302，纯度100%）、兰索拉唑杂质Ⅴ（批号：510228-202301，纯度100%）均购自中国食品药品检定研究院；兰索拉唑杂质VI（南京华威医药科技集团有限公司，批号：LS20160801，纯度99.7%）；注射用兰索拉唑[瑞康医药集团（北京）有限公司，批号：RK11951117]；RPMI1640培养基（美国Gibco，批号：8766）；新生牛血清（杭州四季青生物工程材料有限公司，批号：0206）；高密度聚乙烯（广东省茂名乙烯厂，批号：090702413）；二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO，批号：RNBB4297）和MTT溶液（批号：MKBP6775V）购自Sigma公司；甲醇和乙腈为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为纯化水。

1.3 细胞

GDC0698小鼠成纤维细胞L929购自中国典型培养物保藏中心，所用细胞的传代次数控制在第3至6代之间。

2 方法与结果

2.1 有关物质测定

2.1.1 色谱条件

采用资生堂SPOLAR C₁₈色谱柱（250 mm× 4.6 mm，5 µm）；流动相为0.01 mol/L醋酸铵溶液（用氨水调pH至7.3）（A）-乙腈（B），按表1进行梯度洗脱；检测波长为285 nm；柱温为35 ℃；流速为1.0 mL/min；进样量为10 µL。

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  表格1 梯度洗脱程序

  Table 1.Gradient elution program

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2.1.2 系统适用性溶液的制备

稀释溶剂为0.01 mol/L的醋酸铵溶液（用氨水调pH至10.5）-乙腈（65 ∶ 35）。分别精密称取兰索拉唑对照品及各杂质适量，用稀释溶剂溶解并定量配制成含兰索拉唑1.0 mg/mL、各杂质浓度约为5.0 µg/mL的溶液，摇匀，即得。

2.1.3 供试品溶液的制备

取注射用兰索拉唑适量，用稀释溶剂溶解并定量配制成含兰索拉唑1.0 mg/mL的溶液，摇匀，即得。

2.1.4 系统适用性和专属性试验

按照《中国药典（2025年版）》[11]相关要求以及“2.1.1”项下拟定的色谱条件进行检测，系统适用性试验色谱图见图2。结果显示，在此色谱条件下，主峰与各已知杂质及未知杂质之间、以及不同杂质相互之间均能实现有效分离，且杂质Ⅲ的出峰时间明显提前。

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  图2 系统适用性试验HPLC色谱图

  Figure 2.HPLC chromatogram of the system suitability test

  注：A. 《中国药典》色谱条件；B. 本方法色谱条件。

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取用注射用兰索拉唑进行专属性试验。具体破坏条件如下：酸破坏为加入0.01 mol/L盐酸1滴，放置2 min；碱破坏为加入0.1 mol/L氢氧化钠1 mL，放置10 min；氧化破坏为加入0.3 mol/L过氧化氢溶液1 mL，放置2 min；高温破坏为置于60 ℃水浴中30 min；光破坏为在254 nm紫外灯下照射2 h。各破坏处理后的样品色谱图见图3。结果显示，在拟定的色谱条件下，主峰与各降解杂质之间以及杂质彼此之间均能实现良好分离，表明该方法能有效区分主成分及其降解产物，符合国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）指南指导原则Q2（R₁）对专属性试验的要求。

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  图3 专属性试验HPLC色谱图

  Figure 3.HPLC chromatogram for the specificity test

  注：A. 未破坏；B. 酸破坏；C. 碱破坏；D. 氧化破坏；E. 高温破坏；F. 光破坏。

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2.1.5 线性考察

由系统适用性试验色谱图可知，在相同浓度下，不同杂质的紫外响应强度存在差异。为确保各杂质定量计算的准确性，本研究分别对兰索拉唑及各杂质进行了线性考察，并计算其相对响应因子。精密称取对照品适量，用稀释溶剂配制成系列浓度的对照品溶液。以浓度为横坐标（X，μg/mL）、峰面积为纵坐标（Y）进行线性回归，计算回归方程与相关系数，结果见表2。

2.1.6 定量限和检出限

取线性试验中最低浓度溶液，稀释10倍，精密吸取5 µL按“2.1.1”项下色谱条件进样测定。分别以信噪比约为3和10时对应的浓度计算检出限与定量限，结果见表2。

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  表格2 兰索拉唑及各杂质的HPLC分析参数

  Table 2.HPLC analytical parameters of lansoprazole and its related impurities

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2.1.7 精密度试验

分别精密称取兰索拉唑对照品0.005 46 g、杂质Ⅰ 0.005 47 g、杂质Ⅱ 0.005 24 g、杂质Ⅲ 0.005 17 g、杂质Ⅳ 0.005 07 g、杂质Ⅴ 0.005 64 g与杂质VI 0.005 39 g，置同一50 mL量瓶中，加稀释溶剂溶解并定容至刻度。精密量取该溶液2 mL，置25 mL量瓶中，用稀释溶剂稀释至刻度。精密吸取上述溶液10 µL，按“2.1.1”项下色谱条件连续进样6次，记录色谱图。结果显示，兰索拉唑及6种杂质峰面积的RSD分别为0.22%、0.15%、0.18%、0.42%、0.12%、0.35%、0.31%（n=6），表明仪器精密度良好。

2.1.8 稳定性试验

精密吸取同一份供试品溶液10 µL，于室温下分别放置0、5、10、15、20、24、48 h后，按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。结果显示，兰索拉唑及6种杂质峰面积的RSD分别为0.20%、0.20%、0.25%、0.55%、0.30%、0.13%、0.68%（n=7），表明供试品溶液在20 ℃条件放置48 h稳定性良好。

2.1.9 重复性试验

取同一批次注射用兰索拉唑（批号：RK11951117），按“2.1.3”项下方法平行制备6份供试品溶液，并按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。采用外标法和校正因子的自身对照法计算6种杂质及最大单杂的含量，并评估其精密度。结果显示，杂质Ⅰ~Ⅵ的平均含量分别为0.200%、0.130%、0.006%、0.005%、0.005%、0.006%，最大单杂的平均含量为0.030%。各成分含量测定的RSD分别为0.52%、0.47%、0.88%、0.94%、1.21%、1.52%（n=6），表明该方法重复性良好。

2.2 注射用兰索拉唑中杂质的细胞毒性试验研究

本研究通过考察注射用兰索拉唑中可能存在的6种杂质对L929细胞的毒性反应，评价其体外细胞毒性，为优化注射用兰索拉唑的杂质检测方法提供依据。

2.2.1 受试物溶液的制备

将6种杂质分别用含0.5% DMSO、10%血清的RPMI 1640培养液配制成1、0.5、0.25、0.125 mg/mL的受试溶液。

阴性对照采用高密度聚乙烯，经高压灭菌（121 ℃，30 min）后，按0.2 g/mL的比例加入含10%血清的RPMI1640培养液，于37 ℃浸提24 h制得。

溶剂对照为含10%血清的RPMI 1640培养液配制的0.5% DMSO溶液。

阳性对照为含10%血清的RPMI 1640培养液配制的5% DMSO溶液。

2.2.2 MTT比色法

取生长48~72 h、状态旺盛的L929细胞，经消化、计数后，以每孔约1×10⁴个细胞的密度接种于96孔板。设置空白对照组、阴性对照组（高密度聚乙烯浸提液）、溶剂对照组（0.5% DMSO）、阳性对照组（5% DMSO）以及受试物组（含1、0.5 、0.25 、0.125 mg/mL 4个浓度的杂质溶液，每个浓度设6个复孔），每孔加入100 μL相应液体，于37 ℃、5% CO₂条件下培养24 h。

培养结束后，弃去原培养液，各组分别加入100 μL新鲜配制的相应溶液：空白对照组加入新鲜培养液，阴性对照组加入阴性对照液，溶剂对照组加入0.5% DMSO溶液，阳性对照组加入5% DMSO溶液，各受试物组分别加入对应浓度的杂质溶液。继续培养72 h后于显微镜下观察细胞形态变化。

随后，每孔加入50 mg/mL MTT溶液20 μL，继续培养4 h。弃去孔内液体，每孔加入150 μL DMSO，振荡10 min使甲臜结晶充分溶解。采用酶标仪在570 nm和630 nm双波长下测定各孔光密度（OD）值，并按以下公式计算相对增殖率（relative growth rate，RGR）及受试物的半数抑制浓度（median inhibition concentration，IC₅₀），计算公式如下：

RGR₁=（A₁/A₀）×100%

RGR₂=（A₂/A₃）×100%

式中：RGR₁：阴性、阳性及溶剂对照组的相对增殖率；RGR₂：各受试物组的相对增殖率；A₀：空白对照组OD值；A₁：阴性对照组、阳性对照组或溶剂对照组OD值；A₂：受试物组吸光度；A₃：溶剂对照组OD值。

2.2.3 结果判定

根据计算得到的RGR，根据GB/T 14233.2-2005标准[16]，依照以下分级标准进行毒性评价：0级：RGR≥100%；1级：80%≤RGR≤99%；2级：50%≤RGR≤79%；3级：30%≤RGR≤49%；4级：RGR≤29%。试验成立的条件为：阴性对照组的毒性反应不高于1级，且阳性对照组的毒性反应至少达到3级。若阴性对照组或阳性对照组的反应不符合上述要求，则试验无效，需重新进行。

2.2.4 试验结果

空白对照组和阴性对照组细胞贴壁生长良好，形态呈梭形或不规则三角形，细胞数量增加正常。其中，阴性对照组RGR为92%，毒性反应分级为1级；阳性对照组细胞层几乎完全破坏，细胞多数呈圆形，胞核固缩或崩解，无折光性，细胞数量未见增加，RGR为9%，毒性反应分级为4级。上述结果符合试验成立条件。

溶剂对照组细胞贴壁生长良好，形态呈梭形或不规则三角形，细胞数量增加正常RGR为95%，毒性反应分级为1级，表明0.5% DMSO无细胞毒性反应，对细胞生长无影响。

6种杂质（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、VI）在1 mg/mL浓度下细胞均贴壁生长不佳，多数细胞呈现圆缩形态，毒性反应分级为3级或4级，即表现为中度至重度细胞毒性。当杂质浓度降至0.5、0.25、0.125 mg/mL时，细胞数量逐渐恢复增长，RGR相应升高，细胞毒性反应逐渐减轻，呈现一定的浓度依赖性效应。具体结果见表3。

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  表格3 注射用兰索拉唑中6种杂质的细胞毒性试验结果（n=6）

  Table 3.Cytotoxicity test results for six impurities in lansoprazole for injection (n=6)

  注：“—”在阴性对照组中表示该指标不适用；在阳性对照与溶剂对照组中表示该数值未予测定。

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根据各处理组OD值计算RGR并进行细胞毒性分级。结果显示，6种杂质的IC₅₀大小依次为：杂质Ⅲ＞杂质Ⅵ＞杂质Ⅳ＞杂质Ⅴ＞杂质Ⅰ＞杂质Ⅱ，表明其细胞毒性强弱顺序为：杂质Ⅱ＞杂质Ⅰ＞杂质Ⅴ＞杂质Ⅳ＞杂质Ⅵ＞杂质Ⅲ。因此，杂质Ⅱ、Ⅰ、Ⅴ应作为检测方法优化的重点目标。

2.3 样品测定

对市售的11个生产企业样品的有关物质进行了检测，杂质个数、杂质总量结果见表4。考虑到现有企业执行标准仅对杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的限度有要求，按照拟定的方法仅对上述5种杂质进行检测，并对比了本方法和《中国药典》 [11]现行方法的差异（表5）。在拟定的色谱条件中发现杂质Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的检出率大大提高。杂质个数有所增加，但由于增加的杂质含量均很低，故对杂质总含量的影响并不明显。样品中最大的杂质为毒性较大的杂质Ⅱ，其含量在0.04%~0.26%之间, 其他单个最大杂质含量在0.01%~0.06%之间，杂质总量在0.1%~0.4%之间，提示不同企业样品质量存在一定差异。

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  表格4 检测样品中杂质个数和杂质总量

  Table 4.Number and total content of lansoprazole impurities in the tested samples

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  表格5 基于药典标准方法与探索性方法的兰索拉唑有关物质测定结果对比（%，n=3）

  Table 5.Comparison of lansoprazole related substances determination results: pharmacopoeial method vs. exploratory method (%, n=3)

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3 讨论

注射用兰索拉唑现行有关物质检测方法主要包括氨基柱法、C₁₈柱等度法及C₁₈柱梯度法等。本研究对氨基柱与C₁₈柱的检测效果进行了对比，结果表明两者检测结果未见显著差异。鉴于C₁₈柱在常规分析中的普及性，后续重点考察了基于C₁₈柱的几种方法。按现行药典方法操作时，发现杂质Ⅲ峰形较宽，杂质Ⅳ与杂质Ⅴ易发生重叠。为解决上述问题，本研究在C₁₈柱梯度洗脱体系基础上，参考文献方法[4, 14]，综合考虑分离效果与检测灵敏度，建立了适用于注射用兰索拉唑杂质分析的新HPLC法。经系统优化后，兰索拉唑与6种主要杂质（Ⅰ~Ⅵ）实现基线分离。方法学验证表明，兰索拉唑与各杂质的检出限和定量限均展现出较为优异的方法性能。

在强制降解试验中，酸破坏条件下未检出杂质Ⅰ和Ⅳ；碱破坏、高温破坏及光破坏条件下均未产生杂质Ⅳ。该现象与各杂质结构及降解机制相符：杂质Ⅳ作为兰索拉唑合成前体——硫醚类似物，其结构中的硫醚键在各类降解条件下难以通过逆向反应生成，因而其来源应归属于合成工艺过程而非后期降解，属于典型的工艺杂质；杂质Ⅰ作为苯并咪唑环的开环产物，在强酸环境中，兰索拉唑分子优先发生亚磺酰基的Smiles重排这一快速竞争性反应，从而显著抑制了开环路径的进行，导致其在酸破坏条件下难以检出。结合兰索拉唑原料药的合成工艺以及文献[4]推测，杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、VI属降解杂质，杂质Ⅳ、Ⅴ则可能为合成原料药合成工艺中的副产物。

本研究选用小鼠成纤维细胞L929作为体外毒性评价模型，主要基于其在药品和生物材料安全性评价领域的国际公认性及科学合理性。L929细胞系是国际标准化组织（ISO 10993-5）及《美国药典》生物学安全性评价指南中推荐的常用细胞模型之一，长期广泛应用于药物杂质及其他相关领域的体外细胞毒性筛选研究[17-18]。该模型具有生长稳定、代谢活性均一、对化学刺激响应灵敏等特点，能够可靠地反映外源物质对哺乳动物细胞的潜在毒性效应。考虑到注射用兰索拉唑通过静脉给药后，其所含杂质可随体循环分布于全身各组织，而成纤维细胞作为广泛存在于结缔组织的基础细胞类型，是评价此类化学物质细胞相容性的适宜体外模型。细胞毒性评估结果显示，杂质Ⅱ的毒性反应最为显著，且该杂质在市售样品中普遍检出含量较高，因此被确定为重点监控对象。

综合杂质谱分析与毒性评价结果，建议提高对杂质Ⅱ和总杂质量的科学控制标准。参考ICH M7及文献[15, 19]基于临床暴露周期的设定思路，对杂质Ⅱ的限度进行了深入论证。尽管右兰索拉唑中某些杂质控制极严（如0.002 5%），但杂质Ⅱ不属于遗传毒性杂质，结合工艺可行性，建议将其特定限度设为0.2%，总杂质限度不超过0.6%。参考《欧洲药典》[9]对特定已知杂质Ⅱ的限度为0.4 %，总杂质不超过0.6%，《日本药典》[10]对单个杂质的通用限度为0.1%，总杂质不超过0.6%，而《中国药典》 [11]对单个杂质的通用限度为0.5%，总杂质不超过1.0%。试验数据表明，本研究建议限度在现有工艺下具有普遍可达性，既能有效识别工艺不稳定的批次，又符合ICH Q3B指导原则中基于临床暴露量的设定理念。

本方法较《中国药典》现行方法在分离度、灵敏度及杂质识别能力上均有提升，确保上述毒性较强的杂质与主成分兰索拉唑以及其他杂质之间实现良好分离，避免了共流出干扰，提高了分离度、检测灵敏度及方法特异性，实现杂质准确定量。研究还发现，目前各企业标准虽严于药典，但控制策略不一，不利于质量标准化。因此，本研究所建立的分析方法与提议的控制标准，可为统一和提升注射用兰索拉唑质量控制水平提供技术支持，促进国内标准与国际接轨。

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