目的  建立并验证液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）检测替考拉宁血浆浓度，并分析我院不同负荷方案骨髓炎患者的替考拉宁谷浓度（C_min）达标情况。

方法  建立LC-MS/MS法测定替考拉宁的C_min，考察方法的专属性、标准曲线、精密度与回收率、基质效应和稳定性。收集43例接受替考拉宁治疗的骨髓炎患者，根据给药方案不同分为2组：试验组A患者接受3次负荷剂量400 mg，q12h，试验组B患者接受6次负荷剂量400 mg，q12h，同时进行治疗药物监测（TDM）。两组均于第4天维持剂量给药前30 min采样，检测患者替考拉宁C_min值，比较两组替考拉宁C_min达标情况。

结果  血浆中替考拉宁标准曲线方程为Y=0.032 4X+0.000 886（r=0.996 4），在0.20~50.00 μg·mL^-1内线性关系良好；质控样本的准确度为94.71%~112.50%内；日内、日间RSD为3.17%~15.19% ；提取回收率为81.22%~91.26% ；基质效应为93.54%~119.78%。临床应用中，试验组A负荷剂量后替考拉宁平均C_min为（8.32±4.76 μg·mL^-1，C_min≥10 μg·mL^-1比例仅为25.90%；试验组B负荷剂量后替考拉宁平均C_min为（19.58±7.78）μg·mL^-1，16例患者C_min均≥10 μg·mL^-1；两组平均C_min差异有统计学意义（P＜0.000 1）。

结论  建立的LC-MS/MS方法适用于替考拉宁常规TDM。临床应用中，低频次负荷方案下替考拉宁C_min达标情况较差，而TDM指导的高频次负荷方案下替考拉宁C_min达标情况更优。研究表明替考拉宁TDM的重要性，尤其是针对感染高危患者人群。

替考拉宁是一种糖肽类抗生素，用于治疗重度革兰阳性菌感染。替考拉宁与血清白蛋白结合率约为90%，在组织中的水平较高，其半衰期较长（83~168 h），达稳态浓度时间较长，因此临床应用建议增加负荷剂量[1]。目前，常用谷浓度（C_min）作为预测充分治疗效果的指标[2-3]。替考拉宁治疗有效浓度范围是C_min 10~30 μg·mL^-1，血浆C_min＜10  μg·mL^-1定义为低于治疗浓度，与治疗失败相关[4]。研究认为替考拉宁C_min ≥60 μg·mL^-1具有毒性，可能与肾毒性、肝毒性和血小板减少症有关[1]。因此，建议用药初始给予负荷剂量，然后进行治疗药物监测（TDM），并根据患者个体情况优化治疗方案。说明书推荐的替考拉宁负荷剂量偏小，临床达标率不佳（予400 mg，q12h，负荷4次，达标率仅6.3%）[5]，但增加负荷剂量可能会增加不良反应的风险，因此对替考拉宁进行TDM很有必要。目前，对替考拉宁给药的负荷方案研究较少，替考拉宁TDM缺乏规范性和经验性的分析方法。替考拉宁血药浓度测定的常用方法包括高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）、高效液相色谱法（HPLC-UV）和免疫分析法[6-8]。国内目前尚无用于测定替考拉宁的市售免疫分析仪器；LC-MS/MS法较HPLC-UV法灵敏度高、特异性强，并且前处理过程简便，因而成为更好的选择。本研究建立了一种快速、准确、灵敏的LC-MS/MS定量分析方法，用于测定负荷剂量后血浆中替考拉宁的稳态C_min，并探究我院骨科骨髓炎患者替考拉宁负荷方案的达标情况，旨在为临床规范使用替考拉宁提供参考。

1 资料与方法

1.1 仪器

Agilent 1260高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；API 4000三重四级杆质谱仪（美国AB公司）；Vortex-genie2涡旋混合仪（美国Scientific Industries公司）；Beckman X-30R高速冷冻离心机（美国Beckman公司）；MettlerToledo XS205DU电子天平（精度0.01 mg，瑞士MettlerToledo公司）。

1.2 试药

替考拉宁对照品（中国食品药品检定研究院，批号：5SIN-Y5MJ，纯度99%）；内标阿奇霉素对照品（中国食品药品检定研究院，批号：130593-201303，纯度94.4%）；人血浆（北京鑫泉永硕科技有限公司，批号：2020050）；甲醇、乙腈、甲酸为色谱纯，水为超纯水（美国Milliopre公司）。

1.3 研究对象与给药方案

病例来源于2018年12月—2021年12月中国人民解放军东部战区总医院骨科收治的接受替考拉宁治疗的骨髓炎患者。诊断标准：①临床表现：创伤部位的皮肤红肿，皮温增高，局部压痛，渗液或脓肿等感染症状，或伴有内植入物外露和窦道形成；②手术病理组织学证实；③病原学培养明确[9]。纳入标准：①成年骨髓炎患者；②术前或术中病原学检查确定为革兰阳性菌感染；③替考拉宁为治疗性使用；④采用本研究建立的LC-MS/MS方法测定替考拉宁负荷后血浆C_min。排除标准：①使用替考拉宁3 d内死亡；②替考拉宁为预防性使用；③替考拉宁用药时间＜5 d；④替考拉宁治疗未按本研究所采用的两种给药方案执行。本研究已通过中国人民解放军东部战区总医院伦理委员会批准（批准号：2018NZKY-029-01），入选患者均签署知情同意书。

通过医院信息系统回顾性收集符合上述标准的患者的临床资料。根据纳入病例的替考拉宁治疗方案进行分组：①低频次负荷组，即试验组A，负荷剂量400 mg，q12h，给药3次，400 mg维持给药；②高频次负荷组，即试验组B，负荷剂量400 mg，q12h，给药3 d，共6次，600 mg维持给药。两组患者同时进行TDM，并均于第4天维持剂量给药前30 min，采用本试验建立的LC-MS/MS法检测患者替考拉宁C_min值，比较两组替考拉宁平均C_min及其临床达标率，C_min ≥10 μg·mL^-1定义为达标。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：安捷伦 ZORBAX Eclipse Plus C₁₈ （100 mm×2.1 mm, 3.5 μm），柱温：35℃；流动相：含0.1%甲酸的水溶液（A）-含0.1%甲酸的乙腈溶液（B），梯度洗脱：0~0.5 min，90%A；0.5~2.5 min，90%~10%A；2.5~4.5 min，10%A；4.5~4.6 min，10%~90%A；4.6~6.5 min，90%A；流速：0.4 mL·min^-1；进样量：5 μL。

2.2 质谱条件

离子源：电喷雾源；正离子模式；离子源电压：5 500 V；离子源温度：550℃；碰撞气体压力9 psi；气帘气压力：25 psi；雾化气（N₂）压力55 psi，辅助气（N₂）压力55 psi。多反应监测离子对，替考拉宁和内标阿奇霉素的监测离子对、去簇电压、导入电压、碰撞能量、碰撞室出口电压等参数见表1。

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  表格1 替考拉宁和内标的质谱条件

  Table 1.Mass spectrometric conditions of teicoranine and inner target

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2.3 对照品和内标工作液的配置

分别精密称取替考拉宁对照品各5.0 mg，置于5 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，配得浓度均为1 000 μg·mL^-1储备液，于冰箱-80℃避光保存。使用时用甲醇-水（50 ∶ 50）进一步稀释成所需浓度的替考拉宁标准曲线工作液（浓度分别为 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500 μg·mL^-1）。

精密称取阿奇霉素对照品5.0 mg，置于50 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，配得浓度为1 000 μg·mL^-1储备液，于冰箱-80℃避光保存。最后用甲醇稀释至浓度为25 ng·mL^-1的内标工作液。

2.4 样品处理

精密吸取血浆40 μL，置1.5 mL EP管中，加入含阿奇霉素的内标工作液（25 ng·mL^-1）160 μL，涡旋混匀1 min，离心（7 800×g）10 min后取上清液至进样瓶，用于LC-MS/MS分析。

2.5 方法学考察

2.5.1 专属性

分别选取6例不同来源的空白血浆样本、加入替考拉宁标准溶液的血浆样本（加入内标溶液）和患者用药后血浆样本（加入内标溶液），按“2.4”项下方法处理后进样测定。测得替考拉宁和内标的保留时间分别为3.22，3.30 min，峰形良好，血浆中内源性物质不干扰替考拉宁和内标的测定，见图1。

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  图1 替考拉宁和内标阿奇霉素的色谱图

  Figure 1.LC-MS/MS chromatograms of teicoplanin and the internal standard fumaricin

  注：A1、A2：空白血浆；B1、B2：空白血浆+替考拉宁标准溶液+内标溶液；C1、C2：临床血浆样本+内标溶液；A1、B1、C1：替考拉宁通道；A2、B2、C2：内标阿奇霉素通道

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2.5.2 线性及定量下限

取空白血浆90 μL，分别加入10 μL不同浓度的系列标准曲线工作液，配制成含替考拉宁浓度为2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500 ng·mL^-1的系列血浆标准曲线样品，并按“2.4”项下方法操作，自动进样5 μL。经LC-MS/MS分析，以样品峰面积与阿奇霉素峰面积之比（Y）为纵坐标，以血浆样品浓度（X，μg·mL^-1）为横坐标，作线性回归，经“1/X²”权重得替考拉宁回归方程为Y=0.032 4X+0.000 886（r=0.996 4）。结果表明，替考拉宁血浆浓度在0.20~50.00 μg·mL^-1范围内线性关系良好，定量下限为0.2 μg·mL^-1。

2.5.3 精密度与准确度

分别配制替考拉宁浓度0.2, 0.4, 4, 40 μg·mL^-1的血浆样品。按“2.4”项下方法处理血浆样品，每个浓度日内平行测定6份，连续测定3 d，根据当天的随行标准曲线，计算待测物峰面积与内标峰面积比值，代入相应标准曲线得到实测浓度，计算日内、日间精密度和准确度，结果见表2。结果测得替考拉宁最低定量限、低、中、高4个浓度的质控样品日内RSD为3.41%~15.19%，日间RSD为3.17%~11.36%，日内准确度为99.23%~112.50%，日间准确度为94.71%~107.76%（n=6）。

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  表格2 血浆中替考拉宁浓度测定的日内、日间精密度和准确度结果（n=6）

  Table 2.Intra-day and inter-day precision and accuracy results for the determination of teicoplanin in plasma (n=6)

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2.5.4 稳定性试验

分别配制替考拉宁浓度为0.4, 4, 40 μg·mL^-1的血浆质控样品。按“2.4”项下方法处理血浆样品，分别考察血浆样本室温下放置8 h，4℃中放置24 h，反复冻融3次和-20℃冷冻放置7 d后替考拉宁的稳定性。每个浓度平行测定5份。结果表明，替考拉宁样品的准确度81.1%~118.0%，RSD在5.16%~7.38%（n=5），表明替考拉宁在上述试验条件下稳定性良好。

2.5.5 加样回收率试验

分别配制替考拉宁浓度为0.4, 4, 40 μg·mL^-1的血浆样品，按“2.4”项下方法处理，每个浓度平行测定5份。另取空白血浆，按“2.4”项下方法处理空白血浆（其中内标工作液换为纯甲醇），取上清液分别配制替考拉宁浓度为0.4, 4, 40 μg·mL^-1的样品，按“2.4”项下方法处理，每个浓度平行测定5份。替考拉宁的提取回收率=血浆配制的样本的峰面积/经过前处理的空白基质配制的样本的峰面积×100%。结果表明，本方法在不同质控浓度下的提取回收率在81.22%~91.26%（n=5），见表3。

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  表格3 血浆中替考拉宁浓度测定的提取回收率及基质效应（n=5）

  Table 3.Extraction recovery and matrix effect for determination of teicoplanin concentration

  in plasma (n=5)

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2.5.6 基质效应

取空白血浆，按“2.4”项下方法处理空白血浆（其中内标工作液换成纯甲醇），取上清液分别配制替考拉宁浓度为0.4, 4, 40 μg·mL^-1的样品，按“2.4”项下方法处理，每个浓度平行测定5份。以流动相分别配制替考拉宁浓度为0.4, 4, 40 μg·mL^-1的样品。按“2.4”项下方法处理，每个浓度平行测定5份。替考拉宁的基质效应=经过前处理的空白基质配制的样本的峰面积/溶剂配制的样本的峰面积×100%。结果表明，本方法在不同质控浓度下的基质效应在93.54%~119.78%（n=5），见表3。

2.6 临床应用

用SPSS 20.0软件进行数据分析，其中计量资料以x±s表示，采用t检验进行分析；计数资料以n（%）表示，比较采用χ²检验或Mann-Whitney U检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

本研究共纳入43例患者，其中试验组A 27例，试验组B 16例，患者一般资料见表4，其中两组患者替考拉宁治疗疗程差异有统计学意义（P＜0.05）。

采用本研究建立的LC-MS/MS法测定患者负荷后替考拉宁平均C_min，试验组A患者负荷后替考拉宁平均C_min为（8.32±4.76）μg·mL^-1（范围：3.19~24.98 μg·mL^-1），20例（74.1%）患者C_min ＜10 μg·mL^-1，未达标。试验组B患者负荷后替考拉宁平均C_min为（19.58± 7.78）μg·mL^-1（范围：10.50~40.90 μg·mL^-1），16例患者C_min≥10 μg·mL^-1，均已达标，结果见表5。两组患者负荷给药后替考拉宁平均C_min比较，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。

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  表格4 两组患者的人口统计学数据和临床特征（n，x±s）

  Table 4.Demographic data and clinical characteristics of patients included in medical records (n, x±s)

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  表格5 两组患者负荷给药后替考拉宁稳态Cmin分布比较[x±s，n（%）]

  Table 5.Distribution of steady-state Cmin of teicoplanin after loading in both groups [x±s, n(%)]

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3 讨论

3.1 替考拉宁血药浓度测定方法学的验证

随着替考拉宁作为万古霉素的替代糖肽类抗生素在临床广泛应用，以及临床治疗过程中进行TDM的重要性，本研究开发了一种灵敏度高、准确度好、通量大的LC-MS/MS法来测定替考拉宁C_min。替考拉宁是由6个结构相似的化合物（TA2-1, TA2-2, TA2-3, TA2-4, TA2-5, TA3-1）组成，其中TA2-2为主要成分，TA3-1含量最低[10]。根据替考拉宁的药动学特征，监测替考拉宁的各个组分临床意义较小[6]，仅测定TA2-2峰面积与TA2-1~TA2-5总峰面积差异无统计学意义（P＞0.05）[10]。另外，测定TA2-2峰面积进行定量时较为方便，因此本研究采用TA2-2定量的方法。氘代替考拉宁是理想的内标物，但是成本过高；其他内标物，如瑞斯托霉素和哌拉西林，因分子的极性和稳定性限制了其应用。有文献[11]采用万古霉素作为替考拉宁C_min测定的内标物，但考虑临床诊疗过程中可能存在万古霉素换用替考拉宁的情况，万古霉素无法完全从体内排泄，可能会干扰替考拉宁的测定，因此本试验采用阿奇霉素作为内标物，其在色谱和电离过程中表现出与替考拉宁相似的色谱行为。本研究建立的LC-MS/MS方法运行时间为6.5 min，适合临床TDM的常规应用。此外，该方法在测量替考拉宁血浆浓度方面具有良好的系统适应性，线性范围较宽，可涵盖替考拉宁临床治疗浓度的范围。

3.2 替考拉宁负荷给药方案分析

目前推荐对于大多数革兰阳性菌感染患者，替考拉宁有效C_min至少达到10 μg·mL^-1[11]，而治疗脓毒性关节炎、骨髓炎、心内膜炎和可能的其他深部耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染则建议C_min＞20 μg·mL^-1[12]。有研究支持替考拉宁C_min与临床结局之间存在相关性，因此建议治疗过程中进行替考拉宁TDM以确保临床疗效，同时降低大剂量应用导致的不良事件发生率[13]。替考拉宁的半衰期较长，可以每日1次给药，但是其药动学特征的缺点是达到稳态浓度时间较长，因此既往研究均建议临床应用应给予初始负荷剂量，在达到稳态浓度后，即目标C_min为第4天给药前30 min进行采样测定[14]，以便在治疗早期达到临床治疗相关浓度。国内专家共识[15]指出，对于普通感染，推荐替考拉宁负荷剂量400 mg，q12h负荷3次（总剂量1 200 mg），然后400 mg，qd维持；对于深部感染，推荐800 mg，q12h负荷3~5次（总剂量2 400~4 000 mg），然后800 mg，qd维持。Pea[16]比较了3种不同负荷方案，结果表明在肾功能正常的患者中，以12 h间隔给予5次10~12 mg·kg^-1的负荷剂量可以快速达到治疗有效浓度，且未增加不良事件的风险。Ueda等[5]研究指出，68.3%的患者（平均体重约为50 kg）采用600 mg，q12h负荷给药5次（总剂量为3 000 mg）后，C_min达15~30 μg·mL^-1，明显高于400 mg，q12h负荷给药4次，表明增加负荷给药剂量及次数可使替考拉宁迅速达到目标稳态C_min。根据替考拉宁的药动学/药效学特点，其杀菌曲线相对平缓，为时间依赖型，杀菌作用呈持续效应，具有抗生素后效应。因此，为发挥替考拉宁的最佳疗效，建议在给药时适当增加给药频次或增加维持剂量。

综合指南及文献报道，本试验将纳入患者分为试验组A（低频次负荷组）和试验组B（高频次负荷组），试验组A给予常规的负荷剂量方案，即400 mg，q12h，连续3次；试验组B给予总负荷剂量2 400 mg，通过增加负荷频次从而增加负荷总剂量，即400 mg，q12h，连续6次。结果表明，两组患者给药第4天的平均C_min存在差异性，试验组B第4天达到目标范围（10~30 μg·mL^-1）的患者比例显著高于试验组A，与文献[17]结果一致。但也有研究发现，观察组延长替考拉宁负荷剂量时间，将负荷剂量给药次数增加为6次，对照组采用常规3次负荷频次，结果观察组血药浓度明显高于对照组，但两组临床有效率并无明显差异，推测继续增加负荷剂量或频次，临床有效率提升有限，而治疗成本增加[18]。

在某些临床情况下（包括血液疾病患者感染、骨髓炎患者感染），应重视予以替考拉宁更高的负荷剂量，从而更快达到稳态血药浓度，但增加剂量的同时不良反应发生率也会随之上升。因此通过LC-MS/MS法快速测定替考拉宁的血药浓度可以显著改善替考拉宁TDM的可靠性，以确保替考拉宁用药安全有效。本试验个体化TDM指导的替考拉宁高剂量负荷方案下的大部分患者达到C_min≥10 μg·mL^-1，而标准给药方案下大部分患者未达到，这一事实明确证明了替考拉宁TDM的临床意义。本研究建立了替考拉宁MRM的LC-MS/MS方法，并在临床治疗中验证了该方法对替考拉宁TDM具有良好的系统适应性；同时，根据替考拉宁TDM结果，可为患者制定个体化给药方案，体现了替考拉宁TDM和个体化给药方案在临床环境中的重要性。

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