目的  利用FAERS数据库检索儿童使用左氧氟沙星不良事件报告情况，并进行数据挖掘和分析，为临床安全用药提供参考。

方法  通过OpenVigil 2.1平台检索2004年1月1日至2023年6月30日儿童使用左氧氟沙星不良事件报告数据，基于报告比值比法（ROR），对相关数据进行分析。

结果  共检索到儿童应用左氧氟沙星不良事件报告484例，发现94个阳性风险信号。主要累及的系统器官为各种肌肉骨骼及结缔组织、胃肠系统、全身性及给药部位，前5位阳性信号为地霉菌感染（ROR=822.87）、肌腱疼痛（ROR=563.71）、溃疡分枝杆菌感染（ROR=352.65）、肌腱断裂（ROR=341.91）、免疫重建炎性综合征相关结核病（ROR=310.84）。说明书中未提及的阳性信号排名前5分别为：溃疡分枝杆菌感染（ROR=352.65）、免疫重建炎性综合征相关结核病（ROR=310.84）、中枢神经系统结核瘤（ROR=102.85）、线状IgA病（ROR=82.68）、颅内压力增高（ROR=32.46）。

结论  左氧氟沙星用于儿童除已知的不良事件外，颅内压升高、结核相关疾病等不良反应风险信号强度较高，建议谨慎选择并加强相关安全性监测。

左氧氟沙星是目前我国唯一获批全身性可应用于儿童的氟喹诺酮类药物，适应证限制为吸入性炭疽。从安全性角度考虑，该药物可能存在对儿童软骨及膝盖损伤等不良事件，在软骨未发育完全的儿童中需谨慎应用[1]。近年来，大环内酯类耐药肺炎支原体感染的儿童病例逐渐增多，喹诺酮类药物在治疗耐药的肺炎支原体有较好活性，《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年）》[2]中推荐喹诺酮类药物可用于治疗耐药肺炎支原体感染。在实际临床应用中，喹诺酮类药物对于耐药肺炎支原体感染的病例也有较好的治疗效果[3- 4]。此外，左氧氟沙星等喹诺酮类药物对耐药结核菌有较好的抗菌活性[5]。但由于左氧氟沙星在我国用于儿童安全数据有限，作为治疗药物时，有必要进一步评估其用药安全性。

本研究以左氧氟沙星用于儿童安全性为主要目的，安全性数据来源为FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system, FAERS）。FAERS数据库（www.fda.gov/drugs/surveillance/）建于2004年，为免费、公开的不良事件自发呈报系统，数据每季度更新。该系统具备信息多样性、数据量大等特点，一定程度上反映了真实世界中药品不良事件（adverse drug event, ADE）的发生情况。基于FAERS数据库，对左氧氟沙星用于年龄＜18岁的患者发生相关ADE进行分析和信号挖掘，为临床中儿童药物安全性提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索时间

收集FAERS数据库中左氧氟沙星相关不良事件报告，数据检索时间段设定为2004年1月1 日至2023年6月30日。

1.2 方法

1.2.1 数据来源

本研究通过OpenVigil 2.1（http: //openvigil.sourceforge.net/）数据平台来查询FAERS数据库，具体检索词为左氧氟沙星的通用名“levofloxacin”。筛选条件设置为患者年龄＜18岁，提取ADE患者的基本信息、适应症及治疗结果等记录数据。

1.2.2 数据处理

本研究涉及的ADE称均根据采用国际医学用语词典（medical dictionary for drug regulatory activities, MedDRA）中的首选术语（primary terminology, PT）进行编码并行系统-器官（system organ classification, SOC） 分类、编码和汉化。

FAERS数据库提取ADE事件时，将“levofloxacin”作为主要怀疑药品“primary suspect”、次要怀疑药品“secondary suspect”进行数据清洗，并将ADE中无法辨认和重复或名称不代表实际意义的报告剔除，获得提取后排除并用的不良反应的报告次数。

1.2.3 信号挖掘与分析方法

本研究信号挖掘算法采用报告比值比法（reporting odds ratio, ROR），该方法首先由荷兰药物警戒中心 Lareb 实验室提出，属于比值失衡测量法（表1），具有偏倚较少、灵敏度较高等特点，被广泛应用于药物警戒信号挖掘[6]。本研究警戒信号检测标准：①ADE 报告数量≥3例，＜3例的报告对于临床实际意义不大；②ROR值95％可信区间（confidence interval, CI）下限＞ 1（表2）。

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  表格1 比例失衡法四格表

  Table 1.Data for computing formula of reporting odds ratio

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  表格2 ROR的计算公式及闯值

  Table 2.Computing formula of ROR and ROR threshold

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2 结果

2.1 一般情况

经检索得到以左氧氟沙星为主要及次要怀疑药品的不良事件报告484份，其中男性占比44.21%，女性占比51.65%。13~17岁组占比较高（44.42%），ADE报告国家主要以美国为主，基本信息见表3。

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  表格3 不良事件患者基本信息

  Table 3.Basic information of patients with adverse eventsTable 2. Computing formula of ROR and ROR threshold

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2.2 年度报告情况

本研究选取2004年第1季度至2023年第2季度ADE数据。报告例数如图1所示，数据显示不良反应上报数基本呈逐年上升趋势。

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  图1 2004年1季度至2023年2季度左氧氟沙星＜18岁ADE报告数量

  Figure 1.Number of ADE reports for patients under 18 years old using levofloxacin from Q1 2004 to Q2 2023

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2.3 警戒信号检出情况

共检测出94个不良事件风险信号，利用国际医学用语词典（MedDRA25.1）术语集系统器官分类。本研究检测结果共涉及17个SOC，主要包括各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、胃肠系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应等，见表4。ADE按PT分级，ROR值降序排列前20位分布见表5。

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  表格4 左氧氟沙星在小于18岁儿童患者中发生不良事件阳性信号累及系统器官分类

  Table 4.Positive signals of ADE involving systemic organs in patients under 18 years old with levofloxacin

  注：*表示说明书中未提及的不良事件。

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  表格5 左氧氟沙星在＜18岁儿童患者中发生不良事件阳性信号PT分类前20名

  Table 5.The top 20 in PT classification for positive signals of ADE in patients under 18 years

  old with Levofloxacin

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3 讨论

肺炎支原体感染是最常见的儿童社区呼吸道感染病原体之一[7]。尚晓丽等[8]研究表明，2020年1月至2021年12月因急性呼吸道感染入院的0~14岁儿童中，肺炎支原体阳性率占比32.46%。然而，肺炎支原体耐药形式严峻，《Cecil内科学》25版推荐四环素类（米诺环素、多西环素）、氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）等被视为成人肺炎支原体肺炎的首选药物，而大环内酯类（阿奇霉素）则逐渐退居二线。各年龄段患者包括儿童[9-12]使用左氧氟沙星治疗肺炎支原体感染治愈率均较高，尤其对于阿奇霉素治疗无效的肺炎支原体肺炎也有较高治愈率。根据我国数据报道，陶兴茹等[9]研究表明阿奇霉素使用无效的难治性支原体肺炎儿童患者，左氧氟沙星与多西环素相比均有较好治疗效果。王晓松[10]研究表明对于感染肺炎支原体的成年患者，左氧氟沙星的治愈率明显优于阿奇霉素。袁静朝[11]对感染肺炎支原体的老年患者进行分析，左氧氟沙星治疗有效率高达95%。郑雅芳等[12]结合支气管镜，使用左氧氟沙星治疗难治性肺炎支原体感染儿童患者，也有较好的治疗效果。具体文献报道见表6。以上研究均提示左氧氟沙星在耐药的支原体肺炎感染治疗中占有重要地位，值得注意的是，氟喹诺酮类药物对儿童的关节和软骨发育有影响，因此儿童的使用应尤其慎重。

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  表格6 左氧氟沙星用于治疗肺炎支原体肺炎临床疗效

  Table 6.Clinical efficacy of levofloxacin in the treatment of Mycoplasma pneumoniae pneumonia

  注：“-”代表原文中未提及相关数据

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本研究基于FAERS数据库，对儿童患者使用左氧氟沙星的不良事件进行分析，为我国儿童使用左氧氟沙星安全性提供数据支持。研究结果表明，儿童ADE中发生率较高的为各种肌肉骨骼及结缔组织疾病，其中包括肌腱疾病及关节疾病。此外，胃肠系统疾病及继发感染报告病例也较多。

2017年7月5日国家食品药品监督管理总局对全身用氟喹诺酮类药品说明书增加黑框警告：使用氟喹诺酮类药物全身用药时致残性和潜在的永久性严重不良反应可同时发生[13]。本研究显示，从2017年起ADE报告数量与之前相比明显升高，考虑与上报人对左氧氟沙星的ADE关注度有关。根据本次研究数据抽取的结果，肌腱相关疾病占ROR值排名前20中的4项，充分证实了上报人对于新的ADE的重视度。

根据左氧氟沙星说明书中不良反应的提示，强调了儿童可能会引起关节/软骨病变。此次研究显示，不良事件关节痛、多发关节炎等关节相关的ADE确实存在阳性信号，且占比较大。以此证明，在儿童使用左氧氟沙星时需关注相关骨关节相关ADE的发生。

左氧氟沙星为喹诺酮类广谱抗菌药物，具有抑制敏感细菌DNA复制、转录、修复和重组所需的拓朴异构酶Ⅳ和DNA旋转酶的作用[14]。长期大量使用广谱抗菌药物会造成患者菌群失调，导致其他条件致病菌引起感染，例如真菌感染、伪膜性肠炎等。本次研究中，在不良事件信号阳性中地霉菌感染、微生态失衡、小肠结肠炎等均为相关ADE。

与原有的ADE事件相比，新的或未知ADE事件更值得关注，包括线状：颅内压增高、结核相关疾病、IgA病等。颅内压增高相关不良事件在说明书中没有记载，与儿童相关的不良反应只提及肌肉骨骼疾病[15-16]。在眼器官相关ADE中视神经乳头水肿为说明书中未提及的不良反应，而视神经乳头水肿是颅内压升高的表现之一，所以颅内压升高的不良反应发生率可能比其ADE信号更高，需要密切关注。颅内压升高相关ADE发生机理，主要由于氟喹诺酮类分子结构中氟原子有一定脂溶性，能通过血脑屏障进入脑组织，使药物局部浓度升高增高，导致药物性良性高颅压 [17]。我国也曾有氟喹诺酮类引起婴幼儿前卤隆凸颅内压增高的报道，所以左氧氟沙星在＜18 岁患者中，需注意是否由于颅内压升高引起的呕吐、头痛、嗜睡等症状，并及时干预[18]。

已有研究表明，左氧氟沙星对结核分枝杆菌有抗菌活性[19-20]。FAERS数据库提取的结核相关不良事件，可能由于结核分枝杆菌对左氧氟沙星等喹诺酮类药物产生耐药性，或者患者存在免疫抑制而导致结核分枝杆菌的感染。由于FAERS 数据库的局限性，不除外上报人对于不良事件的理解不充分，导致的错误上报。

本研究局限性如下：第一，基于FAERS 数据库对药品上市后收到的ADE 进行统计分析，由于FAERS 是自发呈报系统，存在漏报、错报、数据不规范等因素影响分析，导致结果存在偏倚 [21]；第二，在剂型选择上，左氧氟沙星外用及眼用剂型由于数据库上报并不完善，未从数据库中准确筛选排除，所以该研究结果包含全部剂型引起的ADE，未区分全身给药和局部给药；第三，FAERS数据库中的数据主要来自欧美以及其他国家，不能排除基因的潜在影响。

综上所述，本研究利用FAERS数据库对18 岁以下患者左氧氟沙星不良事件进行检索分析，探究在真实世界中儿童使用左氧氟沙星发生的不良事件。对于说明书中未提及的ADE颅内压增高和结核相关疾病等检测信号较强的不良事件需给予关注。我国儿童患者使用左氧氟沙星治疗的数据有限，对安全性评估的不足，此研究为提高儿童用药安全性提供参考。

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