目的  本研究旨在比较孟鲁司特钠（Mon）单用、布地奈德/福莫特罗（BF）单用及两者联用治疗儿童咳嗽变异型哮喘（CVA）的疗效。

方法  选取2021年6月至2023年6月北京市海淀医院诊治的CVA患儿为研究对象。根据治疗方案，将CVA患儿分为Mon组、BF组和联合组。观察治疗8周后的治疗总有效率（TER）、不良反应发生率（TAER）、咳嗽症状评分[日间咳嗽症状评分（DCSS）和夜间咳嗽症状评分（NCSS）]、免疫功能[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-4（IL-4）和免疫球蛋白E（IgE）]、肺功能[第1秒用力呼出气体容量（FEV₁）、肺活量（FVC）和呼气峰值流速（PEF）]和血清嗜酸性粒细胞计数（EOS）。

结果  共选取180例CVA患儿，Mon组62例，BF组60例，联合组58例。治疗后，3组TER、TAER、DCSS、NCSS、血清TNF-α、血清IL-4和血清IgE水平差异无统计学意义（P＞0.05）。联合组患儿FEV₁、FVC和PEF显著高于Mon组和BF组（P＜0.05），EOS显著低于Mon组和BF组（P＜0.05）；而Mon组和BF组FEV₁、FVC、PEF和EOS学差异无统计学意义（P ＞0.05）。

结论  Mon或BF可有效改善CVA患儿咳嗽症状和免疫功能，其镇咳作用和抗炎作用同Mon和BF联用相似。此外，Mon和BF联用可进一步改善CVA患儿肺功能，减少血清EOS水平。

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种特殊、不典型哮喘，主要或仅表现为气道高反应性和咳嗽，无喘息和呼吸困难，是引起儿童慢性咳嗽最常见的病因[1-2]。据流行病学研究显示，儿童CVA发病率呈逐年上升趋势，已成为小儿呼吸疾病的重点问题[3]。由于发病隐匿、病程长、反复发作等特点，CVA极易被误诊。在长期的不规范诊疗过程中，不仅严重影响患儿的身心健康，且部分患儿最终会发展为典型哮喘。据统计，约11% CVA患者最终发展为典型哮喘[4]。因此，CVA患儿的早期诊治尤为重要。

目前，吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）、长效β2受体激动剂（long-acting β2 agonists，LABA）和白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonists，LTRA）是临床治疗CVA的常用药物[5]。一项Meta分析显示，孟鲁司特钠（montelukast，Mon）辅助治疗ICS+LABA成人CVA疗效显著优于单独使用ICS+LABA。但Mon联合布地奈德福莫特罗（一种ICS联合LABA的吸入制剂）治疗儿童CVA研究较少。国内研究表明，与单独使用Mon或布地奈德福莫特罗（budesonide/formoterol，BF）相比，两者联用可有效改善CVA患儿肺功能和炎症因子水平，改善患儿免疫功能，降低复发风险，加速症状缓解[6-12]。上述研究虽然均为前瞻性的研究，但上述部分研究治疗方案中Mon给药剂量为成人剂量。因此，关于Mon联合BF治疗CVA患儿研究的证据尚存在不足。此外，赵娟丽等[13]研究表明，Mon联合BF治疗CVA患儿并无显著差异。基于此，有必要明确Mon联合BF对CVA患儿的疗效。本研究旨在探究Mon单用、BF单用及两者联用治疗CVA的疗效，以期为儿童咳嗽变异型哮喘合理用药提供更多循证医学基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2021年6月至2023年6月北京市海淀医院儿科诊治的CVA患儿为研究对象。纳入标准：①年龄在4~12周岁；②符合儿童CVA的诊断标准[14]；③3个月内未接受糖皮质激素、β2受体激动剂和抗组胺治疗。排除标准：①BF、Mon禁忌症或过敏者；②严重心、肝、肾功能不全者；③激素抵抗或依赖者；④精神障碍者；⑤ 急慢性感染、支原体肺炎等。本研究已获得患者监护人知情同意，经北京市海淀医院医学伦理委员会批准（批件号：HDH-2023178）。

1.2 方法

根据治疗方案，将CVA患儿分为Mon组、BF组和联合组。Mon组患儿给予Mon单药治疗，具体为：①≥6岁：孟鲁司特钠钠片（杭州默沙东制药公司，规格：5 mg，批号：X010421）5 mg，po，qd，连续治疗8周；②＜6岁：孟鲁司特钠钠片（杭州默沙东制药公司，规格：4  mg，批号：W038916）4 mg，po，qd，连续治疗8周。

BF组CVA患儿给予BF单药治疗，具体为：BF粉吸入剂（阿斯利康制药有限公司，规格：160 μg，批号：XLSP、XLRM）每次1吸，2次/d，连续治疗8周。

联合组CVA患儿给予Mon联合BF治疗，具体为：①≥6岁：Mon 5 mg，po，qd，连续治疗8周；②＜6岁：Mon 4 mg，po，qd，连续治疗8周；③BF粉吸入剂每次1吸，2次/d，连续治疗8周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效和安全性

根据CVA患儿的临床症状及体征对疗效进行评估[13]。具体方法如下：①完全治愈（complete healing，CH）：患儿症状及咳嗽消失；显著疗效（significant efficacy，SE）：患儿症状显著减轻，咳嗽消失；②有效（fundamental efficacy，FE）：患儿咳嗽症状改善明显，偶有咳嗽但不影响睡眠；③无效（no efficacy，NE）：患儿咳嗽症状无改善，影响睡眠。总有效率（total effective rate，TER，%）=（CH+SE+FE）/（CH+SE+FE+NE）×100%。

观察并记录患儿在治疗期间不良反应发生情况，包括恶心呕吐、腹胀、头痛等。总不良反应发生率（total adverse effect rate，TAER，%）定义为不良反应发生数/总人数×100%。

1.3.2 咳嗽症状评分

咳嗽症状评分（cough symptom score，CSS）分为日间咳嗽症状评分（daytime cough symptom score，DCSS）和夜间咳嗽症状评分（night-time cough symptom score，NCSS），具体评价方法如下：

（1）0分：①DCSS：白天无咳嗽；②NCSS：夜晚无咳嗽。

（2）1分：①DCSS：清晨时咳嗽；②NCSS：入睡前咳嗽。

（3）2分：①DCSS：白天短暂咳嗽；②NCSS：夜间因咳嗽惊醒1次。

（4）3分：①DCSS：白天咳嗽频繁；②NCSS：夜间因咳嗽惊醒次数≥2次。

（5）4分：①DCSS：白天频繁咳嗽，轻微影响正常生活；②NCSS：夜间大部分时间咳嗽，但尚能入睡。

（6）5分：①DCSS：白天频繁咳嗽，严重影响正常生活；②NCSS：夜间因咳嗽难以入睡。CSS=（DCSS+NCSS）/2。

1.3.3 肺功能

治疗前后，采用肺功能检测仪（北京博瑞众康科技有限公司，型号：Easy ON-PC 235902）检测CVA患儿肺功能，主要观察记录指标为第1秒用力呼出气体容量（forcedexpir-atoryvolumeinonesecond，FEV₁）、肺活量（forcedvitalcapacity，FVC）和呼气峰值流速（peak expiratory flow，PEF）。

1.3.4 免疫功能和嗜酸性粒细胞计数

治疗前后，清晨空腹取CVA患儿空腹静脉血4 mL，离心取上清液待测。免疫功能指标包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）。采用放射免疫法检测血清TNF-α、IL-4和IgE含量。使用全血细胞分析仪（希森美康SYSMEX，型号：XN-9000）检测嗜酸性粒细胞计数（eosinophil，EOS）含量。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以或M（P₂₅，P₇₅）表示，多组间比较采用ANOVA检验或非参数检验，同组内治疗前后比较采用配对样本t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher's精确检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入180例CVA患儿，其中Mon组62例，BF组60例，联合组58例。3组患儿年龄、性别和病程差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 CVA患儿基线资料

  Table 1.Baseline data of the children with CVA

  

2.2 临床疗效和安全性

治疗后，Mon组、BF组和联合组TER分别为77.42%，75.00%和79.31%，3组TER差异无统计学意义（χ²=0.071，P=0.965）；Mon组、BF组和联合组TAER分别为8.06%，8.33%和5.17%，3组TAER差异无统计学意义（χ²=0.502，P=0.778）。具体见图1和图2。

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  图1 CVA患儿临床疗效比较

  Figure 1.Comparison of clinical efficacy in children with CVA

  

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  图2 CVA患儿不良反应比较

  Figure 2.Comparison of adverse reactions in children with CVA

  

2.3 咳嗽症状评分

治疗前，3组患儿DCSS和NCSS差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，3组DCSS和NCSS均较治疗前显著下降（P＜0.05）；且3组患儿治疗后DCSS和NCSS差异无统计学意义（P ＞0.05）。具体见表2。

• 
  表格2 CVA患儿不良反应比较

  Table 2.Comparison of adverse reactions in children with CVA

  注：与同组治疗前比较，aP<0.05。

  

2.4 免疫功能

治疗前，3组患儿血清TNF-α、IL-4和IgE水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，3 组患儿血清TNF-α、IL-4和IgE水平较治疗前均显著下降（P＜0.05）；且3组患儿治疗后血清TNF-α、IL-4和IgE水平差异无统计学意义（P ＞0.05）。具体见表3。

• 
  表格3 CVA患儿免疫功能（）

  Table 3.Table 3 Immune function of the children with CVA ()

  注：与同组治疗前比较，aP<0.05。

  

2.5 肺功能和EOS

治疗前，3组患儿的FEV₁、FVC、PEF和EOS差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，3组患儿FEV₁、FVC和PEF较治疗前显著上升（P＜0.05），EOS显著下降（P＜0.05）。治疗后，联合组患儿FEV₁、FVC和PEF显著高于Mon组和BF组（P＜0.05），而EOS显著低于Mon组和BF组（P＜0.05）；而Mon组和BF组在FEV₁、FVC、PEF和EOS差异无统计学意义（P ＞0.05）。具体见表4。

• 
  表格4 CVA患儿肺功能和EOS变化情况（）

  Table 4.Changes in pulmonary function and EOS in children with CVA ()

  注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与Mon组比较，bP<0.05；与BF组比较，cP<0.05。

  

3 讨论

Mon单用、BF单用和两者联用治疗CVA患儿疗效尚存争议。为进一步提高临床CVA患儿诊治的合理性，本研究探讨了Mon单用、BF单用和两者联用在CVA患儿中的疗效。本研究表明，Mon、BF和Mon和BF联用在TER和TAER上差异无统计学意义，该结果与赵娟丽等[13]结果基本一致。此外，本研究结果显示，治疗8周后，与治疗前比较，Mon组、BF组和联合组DCSS和NCSS显著降低；然而，治疗后3组患儿在DCSS和NCSS之间未见显著差异。上述结果提示，Mon或BF均可显著改善CVA患儿咳嗽症状，但两者联合不能使疗效叠加，该结论与既往研究不符。既往研究指出，与单用Mon治疗[15-16]或BF治疗 [17-18]比较，Mon联合BF可改善成人CVA患者咳嗽症状，显著降低DCSS和NCSS。与成人相比，儿童由于机体发育尚未成熟，其药动学不同，可能是导致疗效差异的主要原因[19]。Mon和BF联用不能增加CVA患儿诊治疗效，因此，建议临床上单用Mon，其可能是CVA患儿较好的替代治疗方案。

TNF-α、IL-4和IgE是诱发哮喘的重要免疫因子介质。研究表明，TNF-α和IL-4会破坏炎症平衡，加重哮喘进展[14]。此外，CVA患儿血清IgE水平显著高于正常儿童，提示IgE水平与CVA发病密切相关[20]。本研究结果表明，治疗后3组CVA患儿血清TNF-α、IL-4和IgE水平显著下降，但3组在Mon组、BF组和联合组之间差异无统计学意义。上述结果提示，Mon和BF联用治疗CVA患儿，尚不能产生叠加效应，其疗效同单用一致。此外，本研究结果表明，治疗后，联合组肺功能和EOS改变程度较Mon组或BF组明显，上述结果与既往研究基本一致[1]。Yi等[1]研究表明，较单一用药，Mon和BF联用可显著改善成人CVA患者肺功能和EOS水平。

本研究存在以下不足：首先，本研究为回顾性研究，在样本的选取上可能存在一定的选择偏倚；其次，每组样本量较小。因此，仍需大样本量、多中心、前瞻性研究为Mon联合BF治疗晚期CVA患儿的疗效提供更多的证据，以促进临床CVA患儿诊疗工作。

综上所述，Mon或BF可有效改善CVA患儿咳嗽症状和免疫功能，其镇咳作用和抗炎作用同Mon和BF联用相似，提示Mon单药治疗可能是CVA患儿较好的替代治疗方案。此外，Mon和BF联用可进一步改善CVA患儿肺功能和减少血清EOS水平。然而，Mon和BF联合治疗对CVA患儿长期预后作用仍有待进一步研究证实。

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