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非甾体抗炎药（NSAIDs）是治疗骨关节炎、类风湿关节炎和急慢性疼痛最常用的药物之一。在使用NSAIDs的患者中发现，NSAIDs的疗效在个体之间存在较大差异，这可能导致患者治疗失败或出现危及生命的药物不良反应。本综述从药物代谢酶CYP2C9基因多态性、环氧化酶基因多态性以及肠道微生物群差异的角度对引起NSAIDs疗效差异的原因进行分析讨论，为NSAIDs个体化用药方案的制定提供参考依据。
非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是世界上应用最广泛的药物，具有抗炎、抗风湿、抗凝血、止痛等作用。目前，我国已上市的NSAIDs有30余种，在临床上广泛用于缓解骨关节炎、类风湿性关节炎和各种病症所引发的疼痛症状。
NSAIDs通过抑制花生四烯酸转化成前列腺素通路中的环氧合酶（cyclooxygenase，COX），减少炎症介质前列腺素的生成而发挥解热镇痛抗炎作用。根据作用机制，可将NSAIDs分为非选择性COX抑制剂和选择性COX-2抑制剂。常用的非选择性COX抑制剂有布洛芬、吲哚美辛、萘普生等，而选择性COX-2抑制剂包括塞来昔布、尼美舒利、艾瑞昔布、帕瑞昔布等。不同的NSAIDs对酶的抑制程度存在差异，因而具有不同的疗效和不良反应，具体见表1。非选择性COX抑制剂存在胃肠道不良反应的风险，若患者是高龄（＞65岁）、有既往消化道溃疡史或出血史等危险因素时，可选用选择性COX-2抑制剂。但使用COX-2抑制剂可能增加严重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的风险，并且随着给药时间的延长将增加此类风险的发生率[1]。因此，在NSAIDs的临床应用中，给药剂量应从低剂量开始，逐渐增至抗炎有效剂量范围的最大剂量。采用说明书推荐剂量时，各类NSAIDs在患者群体中有效率相近，但疗效和不良反应存在明显的个体差异。目前，尚无关于个体患者中COX抑制程度与抗炎效果关系的研究[2-3]。NSAIDs的个体差异会导致患者对于某类NSAIDs治疗无效，且无法通过增加给药剂量达到治疗目的；对于治疗有效的患者也需要考虑患者的胃肠道和心血管可能存在的双重风险[4]。因此，分析导致NSAIDs个体差异的原因，可为个体化用药提供重要参考。
表格1 NSAIDs分类和对 COX-1和COX-2选择性抑制作用比较
Table 1.Classification of NSAIDs and comparison of selective inhibition of COX-1 and COX-2
注：IC50表示半抑制浓度。
1 药物代谢酶的基因多态性
细胞色素P450（cytochrome P450或 CYP450，CYP）是人类肝脏中与药物代谢相关的一种重要的亚铁血红素蛋白酶系统，是临床药物代谢研究中一个重要的研究对象，与药物代谢相关的CYP酶亚型主要包括CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4等。其中，至少有16种NSAIDs被CYP2C9代谢。CYP2C9基因在其启动子和编码区具有高度多态性，已有超过71个等位基因，最常见的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2（C430T，Arg144Cys）型和CYP2C9*3（A1075C，Ile359Leu）型。CYP2C9*2型和CYP2C9*3型由于基因突变导致CYP2C9酶活性降低，影响其NSAIDs在体内的代谢和清除，造成药物疗效和毒性的个体差异[5-7]。对健康志愿者的CYP2C9基因进行研究，结果表明与野生型受试者相比，CYP2C9*2和CYP2C9*3能显著增加布洛芬的药时曲线下面积和峰浓度，并降低布洛芬的清除率[8-9]。而在塞来昔布的临床研究中发现，CYP2C9*3突变型会导致塞来昔布的代谢发生改变，使药物暴露量增加，同时引起药物消除减慢[10]；而携带CYP2C9*3 AC基因型受试者的药时曲线下面积和峰浓度均显著增加[11]。因此可知，CYP2C9变异等位基因的存在与NSAIDs清除减少和NSAIDs暴露的增加相关。考虑到药物疗效在一定程度上依赖于药物暴露[12-13]，故对于代谢降低的基因型患者建议以最低的推荐起始剂量开始治疗，然后将剂量向上滴定至达到最佳临床疗效剂量或最大剂量。
在NSAIDs用于急性外科疼痛的研究中，20%~30%患者在首次服用NSAIDs的6 h内仍需使用阿片类药物[2,14]。此外，另有研究表明，在服用NSAIDs的关节炎患者中，仅有50%患者会有中等或更好的反应[3]。造成此现象的一个重要原因是CYP2C9代谢酶的基因多态性。在一项随机对照试验中，对195名进行腺样体扁桃体摘除术的儿童口服塞来昔布治疗效果进行统计分析，与野生型患者相比，携带CYP2C9*3等位基因的受试者服用塞来昔布后，在减少疼痛复发和改善功能恢复中的疼痛控制得更好[15-16]。而在另一项研究中却得出了不同的结果：该项纳入90名接受心脏手术患者的研究表明，CYP2C9*3和CYP2C9*2基因多态性可能影响酮洛芬在心脏手术后冠状动脉疾病患者术后镇痛的疗效，携带CYP2C9*3 AA基因型的患者术后镇痛效果较差[17-18]。这些结果为临床治疗中寻找最佳用药方案提供了参考依据，在使用NSAIDs前进行基因检测，进而选择最适合的药物可避免患者多次更换药物和调整剂量期间继续遭受疼痛。但目前这些研究的样本量较少，尚缺乏全面评估CYP2C9基因对急慢性疼痛患者对NSAIDs止痛反应的影响。
综上所述，CYP2C9代谢酶的基因多态性对NSAIDs的代谢及疗效有重要影响，具体见表2。有研究者开发塞来昔布生理药动学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型成功描述了每个CYP2C9基因型组的药动学，可以使用此模型为每位患者确定塞来昔布适宜的剂量[19]。该方法有助于减少NSAIDs的不良反应，对实现精准医疗有重要意义。CYP2C9的基因多态性在患者NSAIDs给药剂量及选择药物的预测能力方面有重要影响。临床药物基因组学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）在2020年发布了CYP2C9基因型与NSAIDs治疗的临床指南，提出了CYP2C9的不同基因型会对NSAIDs的疗效产生一定的影响，并给出了根据CYP2C9基因型指导塞来昔布、布洛芬、双氯酚酸、氟比洛芬等NSAIDs的个体化用药方案[20]。然而，尚有部分NSAIDs未通过基因检测指导个体化用药的报道，如艾瑞昔布、帕瑞昔布等，对于这些药物也可通过寻找药物代谢酶CYP2C9的基因多态性来寻找出现个体差异的原因，从而更好地预测疗效和不良反应。若能在用药前进行基因型检测确定是否存在突变等位基因并预测患者代谢表型，能在一定程度上减少不良反应的发生，有助于为患者找到适宜的个体化给药方案，从而达到更好的治疗效果。
表格2 CYP2C9和COX基因多态性对NSAIDs治疗的影响
Table 2.Impact of CYP2C9 and COX gene polymorphism on NSAIDs therapies
注：SPNs为单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms）。
2 COX-1和COX-2的基因多态性
NSAIDs均是通过抑制COX阻断花生四烯酸转化为前列腺素合成产物，进而达到抗炎镇痛的作用，人体内COX的两种亚型（COX-1和COX-2）参与了不同的生物学过程：COX-1固有表达于所有组织中发挥诸如胃黏膜的细胞保护、肾脏血流动力学等生理功能，而由细胞因子和炎症介质诱导表达的COX-2主要介导疼痛和炎症过程。COX这两种亚型的SNPs影响NSAIDs的药效[21-22]。
COX-1是原生型的酶，在正常状态下即存在于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进前列腺素的合成，调节正常组织细胞的生理活动，在保护胃黏膜、促进血小板聚集等方面发挥作用。COX-1的基因多态性对阿司匹林疗效有一定影响。相关研究发现，缺血性心血管疾病的患者COX-1 -842G rs10306114和50T rs3842787基因多态性更易出现阿司匹林抵抗的风险[23-25]。然而另有研究发现，携带A-842G和C50T两种基因型的受试者对抑制合成前列腺素的作用更为显著[26]，或阿司匹林均同等抑制了COX-1的活性，这表明基因多态性不影响阿司匹林的疗效[27]。目前，-842G rs10306114和50T rs3842787基因多态性的相关研究得到了不同的结果，其如何影响NSAIDs的疗效及作用机制仍需进一步的研究验证，以证实并更加明确COX-1基因多态性是引起NSAID个体疗效差异的原因之一。
COX-2是诱生型酶，受炎症刺激表达于全身各个组织，有促进血管舒张、产热、产痛的作用。其中，COX-2 -1195G/A rs689466和-1290A/ G rs689465的基因多态性与NSAIDs的疗效差异有关。一项纳入324名健康受试者的研究发现，塞来昔布对COX-2诱导的抑制作用因COX-2 SNPs基因型的不同而有所差异，其中rs689466 GG基因型的作用曲线下面积显著低于AA或AG基因型[28]，这表明具有rs689466 GG基因的受试者对NSAIDs的应答率更高。同时，COX-2 -1290A/G和-1195G/A基因多态性可能会影响NSAIDs的药效，携带G等位基因的强直性脊柱炎患者在改善BASDAI、ASAS20、ASAS50、ASAS70指标方面疗效更佳[29]。-765G/C rs20417的多态性直接影响布洛芬和罗非昔布的止痛效果，携带G/G等位基因的患者使用罗非昔布止疼效果更好。相反，携带G/C和C/C的患者使用布洛芬止疼效果更好[30]。同时，rs20417的基因多态性在阿司匹林治疗中发挥重要影响。阿司匹林抵抗人群中携带rs20417基因多态性的频率明显高于阿司匹林敏感人群，该突变在中国人群中的发生频率更高[31]。从目前的研究结果可知，COX-2的基因多态性影响NSAID的疗效。
综上，目前部分研究探讨了COX-1和COX-2的SNPs对疗效的影响（表2），但尚未形成共识。原因可能有以下几点：①多数研究为单中心且样本量较少；②COX-1和COX-2的突变位点较多，同一位点在不同人群中的突变频率不同，对相同位点的研究较少；③NSAIDs使用者中联合用药患者较多，对结果会产生干扰。因此，需要进行更多的研究来证实这些发现。同时，需要全面评估基因变异对个体差异的影响，在临床应用时综合考虑患者基因型进行个体化用药指导。
3 肠道微生物群
随着对人体内环境和药物代谢的研究不断深入，发现人体内的微生物群，即细菌、病毒、古生菌、真菌等在健康、疾病以及药效药理、药物代谢等过程中具有重要的功能[32]。其中，肠道微生物群对药物的吸收、分布、代谢和排泄有直接和间接的影响，并影响药物的疗效和毒性，包括NSAIDs的不良反应[33]。成年人肠道微生物群的组成相对稳定，但是不同个体之间的分类群有较大差异[34]。人体中肠道微生物群的差异可能会导致对药物治疗的不同反应。例如，肠道微生物群可以直接将口服和全身给药的NSAIDs转化为其他化学形式或代谢物，而这些化学形式或代谢物可能会改变疗效或产生毒性[35]。
在一项体外实验中发现，抗生素治疗耗尽肠道微生物群将影响吲哚美辛的处置，通过其代谢产物在肠-肝再循环过程中的去葡萄糖醛酸化和肠道重吸收来改变其对前列腺素生物合成的抑制作用，从而导致清除量增加，半衰期缩短。同时吲哚美辛对前列腺素E2的抑制作用减弱，这表明由于肠道细菌的改变，导致吲哚美辛的疗效降低[36]。最近一项研究发现，萘丁美酮在肠道微生物被抑制和缺乏的小鼠中，药动学参数的药时曲线下面积、最大血药浓度和半衰期等均有明显增加的趋势[37]。这些研究结果提示胃肠道微生物群的改变通过影响药物清除率从而影响NSAID的疗效。但研究相对分散且缺乏系统的阐述，尚未形成一套明确完整的NSAIDs用药方案，仍需进一步研究和总结。
4 结语
当前，NSAIDs被广泛运用于骨关节疾病、风湿免疫性疾病和疼痛性疾病。在临床实践中，NSAIDs的治疗效果和不良反应在个体之间存在较大差异。遗传基因多态性和肠道微生物群是造成NSAIDs疗效差异的主要原因，目前，对于基因多态性研究集中在研究代谢酶CYP2C9、作用靶点COX等方面。但是相关研究多为单中心，样本量较少，仍需进行多中心、大样本量地深入研究，考察NSAIDs的影响因素。此外，代谢酶CYP2C9、作用靶点COX的突变位点较多，对同一位点的研究也相对较少。因此，还需加强对位点的研究，以推动NSAIDs基因多态性的广泛研究，为临床实践提供更高质量的证据。
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