目的  评估免疫球蛋白（IVIG）输注速度治疗川崎病（KD）患儿的疗效和安全性差异。

方法  回顾性选取安庆市第一人民医院儿科诊治的KD患儿为研究对象。根据IVIG不同输注速度，将KD患儿分为12 h组和24 h组。本研究主要观察结局包括发热持续时间和冠状动脉病变（CAL）发生率。次要观察结局为IVIG无应答比例、IVIG总剂量、三线治疗比例和实验室检查指标（白细胞计数、中性粒细胞百分比、血小板计数、白蛋白、肌酐、天门冬氨酸氨基转移酶、钠离子、C-反应蛋白和免疫球蛋白G水平）。

结果  研究共纳入60例KD患儿，12 h组和24 h组分别有41例和19例。两组患者发热持续时间、CAL发生率、IVIG无应答比例、IVIG总剂量和三线治疗比例差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，12 h组和24  h组患者在第2天和第7天白细胞计数、中性粒细胞百分比和C-反应蛋白显著下降（P ＜0.05）；而血小板计数、钠离子和免疫球蛋白G显著上升（P＜0.05）；白蛋白呈现先下降后上升的趋势（P＜0.05）；肌酐和天门冬氨酸氨基转移酶未见显著变化（P＞0.05）。此外，不同时间点间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。12 h组2例患者出现不良反应事件，24 h组未发现不良反应事件。

结论  IVIG使用超过12 h的有效性和安全性与使用超过24 h的IVIG相似。

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种急性、自限性、系统性血管炎疾病，婴幼儿是主要发病人群[1-2]。冠状动脉扩张、冠状动脉瘤等冠状动脉病变（coronary artery lesions，CAL）是KD严重并发症，发生率约25%，严重危害患儿心血管健康[2-3]。研究发现，静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）可较大程度降低KD患儿CAL发生风险[4]。因此大剂量IVIG和口服阿司匹林是目前治疗急性期KD的主要方案。根据美国心脏协会指南[5]和川崎病诊断和急性期治疗专家共识[6]，IVIG的推荐剂量为2 g/kg，在10~12  h内输注完毕。尽管大剂量、短程IVIG可快速缓解炎症，促进KD患儿恢复。但由于患儿耐受程度不一致，大剂量、短程IVIG可能会产生头痛、呕吐、皮疹、休克等不良反应，从而延缓了IVIG的输注速度[7]。此外，《中国儿童血管炎诊断与治疗系列专家共识之四——川崎病》[8]明确指出，对于合并心力衰竭的KD患儿，IVIG应在24 h完成输注。目前，关于不同输注速度IVIG治疗KD患儿的疗效和安全性报道有限。本研究拟通过回顾性研究初步探讨不同输注速度（不超过12  h或24 h）IVIG治疗KD患儿的疗效和安全性，以期为IVIG的合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2018年6月至2023年6月安庆市第一人民医院儿科诊治的KD患儿为研究对象，根据IVIG输注速度分为12 h组和24 h组。纳入标准：①年龄＜15周岁；②符合KD诊断标准[4]；③发病4~7 d内新诊断KD（发热当天定义为第1天）。排除标准：①无发热者；②严重细菌感染者；③诊断时合并CAL者；④既往1个月内，曾接受激素治疗者。本研究经安庆市第一人民医院伦理委员会批准（批件号：AQFP-2023064），并豁免知情豁免同意。

1.2 方法

12 h组KD患者接受IVIG和阿司匹林治疗，具体如下：①人免疫球蛋白（山东泰邦生物制品有限公司，批号：20170718，规格：2.5 g/50 mL）2 g/kg，ivgtt，qd，12 h完成输注；② 阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，批号：BJ40028，规格：0.1 g×30片）30 mg/kg，po，qd。在体温恢复正常及查血炎性指标无异常48 h后，剂量改为5 mg/kg，qd。

24 h组KD患者接受IVIG和阿司匹林治疗，具体如下：①IVIG 2 g/kg，ivgtt，qd，24 h内完成输注；②阿司匹林同12 h组。

1.3 观察结局

本研究主要观察结局为发热持续时间和CAL发生率。退热定义为IVIG治疗开始至腋窝温度降至37.5 ℃以下至少48 h。发热持续时间定义为IVIG治疗开始至腋窝温度降至37.5 ℃以下，且满足退热标准。采用心脏超声测量右冠状动脉、左冠状动脉主干、左前降支、左回旋动脉的绝对直径。根据《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》[6]诊断CAL。

本研究次要观察结局主要包括IVIG无应答比例、IVIG总剂量、三线治疗比例和实验室检查指标（白细胞计数、中性粒细胞百分比、血小板计数、白蛋白、肌酐、天门冬氨酸氨基转移酶、钠离子、C-反应蛋白和免疫球蛋白G水平）。IVIG无应答定义为首剂IVIG治疗结束36 h后仍有发热或热退后反复发热；三线治疗定义为二线治疗（IVIG治疗无效）无效；实验室检查指标通过住院电子病例系统或门诊电子病例系统获取。

1.4 不良反应事件

观察并记录治疗期间KD患儿不良反应事件发生情况，不良事件定义为首次IVIG给药后观察到的任何非预期临床症状或异常实验室值：头痛、皮疹、恶心、呕吐、中性粒细胞减少、肝功能不全、肾功能不全、肺水肿、心力衰竭、休克、脑膜炎和血栓形成。严重不良事件被定义为任何需要额外治疗或延长住院时间的事件，如休克、心力衰竭、肺水肿等。

1.5 统计学分析

本研究采用SPSS 23.0软件进行数据处理及统计分析。计数资料以n（%）表示，组间比较采用卡方检验；计量资料以或M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用独立样本t检验或非参数检验，重复测量资料采用重复测量方差分析。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

经纳排标准，本研究回顾性纳入60例KD患儿，12 h组和24 h组分别41例和19例。12 h组和24 h组在基线资料上比较未显示出明显统计学差异，提示两组患者具有可比性。具体见表1。

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  表格1 12 h组和24 h组基线资料比较

  Table 1.Comparison of baseline data between the 12 h and 24 h groups

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2.2 观察结局比较

2.2.1 主要观察结局

两组患者发热持续时间差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗前，两组患者均无1例CAL。治疗第7天，12 h组2例患者发生短暂性冠状动脉瘤，而24 h组1例患者发生了短暂性冠状动脉瘤，且均在第30天恢复至正常大小。两组患者CAL发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表2。

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  表格2 12 h组和24 h组主要观察结局比较

  Table 2.Comparison of primary outcomes between the 12 h and 24 h groups

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2.2.2 次要观察结局

12 h组和24 h组患者IVIG无应答、IVIG总剂量和三线治疗差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。与治疗前比较，12 h组和24 h组患者第2 天和第7天白细胞计数、中性粒细胞百分比和C-反应蛋白显著下降（P＜0.05）；血小板计数、钠离子和免疫球蛋白G显著上升（P＜0.05）；白蛋白呈现先下降后上升的趋势（P＜0.05）；而肌酐和天门冬氨酸氨基转移酶未见显著变化（P＞0.05）。此外，不同时间点比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。具体见图1~图3。

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  表格3 12 h组和24 h组次要观察结局比较

  Table 3.Comparison of secondary outcomes between the 12 h and 24 h groups

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  图1 12 h组和24 h组白细胞计数、中性粒细胞百分比和血小板计数比较

  Figure 1.Comparison of white blood cell count, neutrophil percentage, and platelet count between the 12 h and 24 h groups

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  图2 12 h组和24 h组白蛋白、肌酐和天门冬氨酸氨基转移酶比较

  Figure 2.Comparison of albumin, creatinine, and aspartate aminotransferase in the 12 h and

  24 h groups

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  图3 12 h组和24 h组钠离子、C-反应蛋白和免疫球蛋白G比较

  Figure 3.Comparison of sodium ions, C-reactive proteins, and immunoglobulin G between the 12 h and 24 h groups

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2.3 不良反应事件

12 h组2例患者出现不良反应事件，而24 h组未出现不良反应事件。12 h组的2例患者分别为天门冬氨酸氨基转移酶水平短暂性升高和呕吐，两者均在降低输注速度后好转；未观察到严重的不良事件。

3 讨论

IVIG输注速度与不良反应直接相关。既往研究指出，IVIG输注速度越快，不良反应发生率越高[9]。根据KD患儿病情和实际情况，10~12 h内输注完毕和24 h内输注完毕是临床常见的两种输注速度。然而，较少研究探究不同IVIG输注速度对KD患儿疗效的差异。因此，本研究旨在评估两种IVIG输注速度在KD患儿疗效中的差异，以期为KD患儿IVIG合理使用提供参考。

本研究结果表明，12 h组和24 h组在退热时间和CAL发生率比较上差异无统计学意义，该结果与Fukui等[7]结果一致。然而，Oda等[10]研究显示，相较于5%免疫球蛋白13 h输注，短程（10  h） 10%免疫球蛋白输注可显著缩短KD患儿退热时间和减轻全身炎症；然而，该团队同样发现，不同输注速度对KD患儿CAL发生率无影响。不同的研究结论可能是由于多种混杂因素所致，如研究人群的异质性、IVIG浓度等。次要结局方面，12 h组患者IVIG无应答比例、IVIG总剂量和三线治疗比例高于24 h组，但差异无统计学意义，与既往研究结果基本一致[7]。Fukui等[7]研究发现，IVIG输注速度对IVIG应答、IVIG使用剂量等无影响。但仍需注意的是，在12 h组患者IVIG无应答比例、和三线治疗比例高于24  h，其未显示出差异的原因可能是由于本研究样本量较小，导致统计检验效能不足，仍需进一步扩大样本量明确。

KD是一种炎症反应性疾病，急性期KD患儿多种炎性因子水平升高，如白细胞计数、中性粒细胞百分比、C-反应蛋白[11-12]等。白蛋白、血清钠离子和血小板计数减少可反映IVIG治疗疗效，是IVIG耐药危险因素[13-15]。免疫球蛋白G大量产生也是KD发病机制之一，IVIG治疗可阻断免疫球蛋白G合成，短期内使游离免疫球蛋白G水平升高[16]。因此，本研究采用上述实验室检查指标间接评估不同输注速度IVIG对KD患儿疗效的影响。与治疗前比较，12 h组和24 h组患者在不同时间节点白细胞计数、中性粒细胞百分比、C-反应蛋白、血小板计数、钠离子、免疫球蛋白G和白蛋白均发生显著改变，而肌酐和天门冬氨酸氨基转移酶未见显著变化。上述结果提示，IVIG治疗KD患儿有效；但不同时间点组间比较差异均无统计学意义，表明IVIG输注速度对KD疗效无影响。

不良反应方面，12 h组2例患者出现不良反应事件，但病例均不严重。在天门冬氨酸氨基转移酶水平短暂性升高病例中，当将阿司匹林改变为双嘧达莫时，天门冬氨酸氨基转移酶水平下降。因此，天门冬氨酸氨基转移酶水平短暂性升高似乎与IVIG输注速度无关。在呕吐病例中，减缓IVIG输注速率可降低患者的恶心程度，且不需要额外的治疗。尽管呕吐是IVIG常见不良反应，但多发生于输注前30  min，而快速使用IVIG可能会增加这种不良反应的发生率[17]。12 h组未观察到严重的不良反应，因此，认为在短时间内给药减少医疗所需时间有优势。

综上所述，不同输注速度IVIG对KD患儿疗效和安全性相似。然而，本研究样本量较小，且为回顾性研究，可能存在偏倚。因此，需要进行多中心和大样本量研究以进一步明确不同输注速度对KD患儿的疗效影响。

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