目的  比较安罗替尼（AL）联合贝伐珠单抗（BEVA）治疗晚期表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获得性耐药肺腺癌（LUAD）的疗效和安全性。

方法  回顾性分析2022年1月至2023年1月宜宾市第三人民医院肿瘤科接受治疗的EGFR-TKI获得性耐药LUAD患者临床资料。根据治疗方案，将患者分为BEVA组和AL组。两组患者在标准化疗方案的基础上，联用BEVA注射液或AL胶囊，共治疗4个周期。主要观察指标包括肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和血管内皮生长因子（VEGF）]水平变化、近期临床疗效[总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）]、无进展生存期（PFS）、1年生存率和药物相关不良反应。

结 果  研究共纳入60名EGFR-TKI获得性耐药LUAD患者，BEVA组32例，AL组28例。治疗4 个周期后，两组患者血清CEA、NSE和VEGF水平均显著降低，且AL组低于BEVA 组（P  ＜  0.05）两组患者完全缓解比例、部分缓解比例、疾病稳定比例和ORR之间差异无统计学意义（P＞0.05）。与BEVA组相比，AL组患者出现疾病进展比例较低（P ＜  0.05），而DCR较高（P＜0.05）。此外，BEVA组中位PFS较AL组显著延长（8.4  vs. 7.2 个月，P＜0.05），而两组生存率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。在不良反应方面，AL组患者恶心呕吐发生率较低，而骨髓抑制发生率较高，总体不良反应等级较低。

结论  相较于BEVA联合化疗方案，AL联合化疗在治疗EGFR-TKI耐药晚期LUAD方面显示出更好的疗效，且安全性良好。

肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）是一种常见的肺部恶性肿瘤。据报道，LUAD占所有肺癌病例的40%~45%[1]。由于早期缺乏典型症状和体征，大多数患者在诊断时已进展至中晚期，失去了根治性手术机会。目前，晚期LUAD多采用化疗、靶向治疗及免疫治疗[2]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因外显子19缺失或外显子21突变是LUAD患者常见的突变形式，可见于45%~50%的LUAD患者[3]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）是EGFR突变阳性中晚期LUAD患者的一线治疗方案[4-5]。但随着治疗时间的延长，大多数患者出现EGFR-TKI耐药，从而导致病情进展[6]。因此，对于如何促进EGFR-TKI耐药LUAD患者诊疗工作，改善患者预后已成为临床重点问题。

目前，抗血管生成药物联合含铂化疗方案是EGFR-TKI获得性耐药LUAD患者首选治疗方案，可推迟肿瘤耐药性的产生时间[7-8]。贝伐珠单抗（bevacizumab，BEVA）和安罗替尼（anlotinib，AL）是临床常用的抗血管生成药物。但基于现有证据，两者在临床应用方案上存在不同。BEVA联合培美曲塞及铂类药物是EGFR-TKI耐药病情进展LUAD患者（未检测到新突变位点）首选的二线治疗方案[9-10]。而AL目前主要用于非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者的三线治疗[11-12]，关于其作为二线治疗在EGFR-TKI耐药LUAD患者中的临床数据有限。本研究旨在比较BEVA和AL治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期LUAD的临床疗效和安全性，以期为临床提供用药参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2022年1月至2023年1月就诊于宜宾市第三人民医院肿瘤科的EGFR-TKI获得性耐药晚期LUAD患者作为研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②存在EGFR 19Del或L858R位点突变；③EGFR-TKI一线治疗后获得性耐药致病情进展；④获得性耐药后，二次基因检测提示T790M位点突变阴性；⑤功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70 分；⑥东部肿瘤合作组评分为0或1；⑦ 存在至少1 个可测量病灶。排除标准：① 存在化疗及靶向治疗绝对禁忌症；②肿瘤侵犯重要血管或有大出血风险者；③合并严重肝肾功能不全者；④出现脑转移者。本研究经宜宾市第三人民医院伦理委员会批准（批件号：2024-02001），并豁免知情同意。

1.2 治疗方案

两组患者均接受含有培美曲塞和卡铂的标准化疗方案[13]：①培美曲塞二钠：500 mg/m²，ivgtt，每3周一次；②卡铂：血药浓度-时间曲线下面积（AUC）=5 mg/（mL/min），每3周一次。在化疗基础上，BEVA组患者给予BEVA注射液（齐鲁制药有限公司，规格：100 mg ∶ 4 mL，批号：202107100KEA）15 mg/kg，ivgtt，化疗前一天开始给药，每3周一次。AL组患者则在化疗基础上给予AL胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，规格 ：10  mg，批号：210311183）10  mg，po，qd，连续用药14 d再停药7 d为1个周期（即3周）。治疗4个周期后两组患者均停止化疗，BEVA组静脉滴注BEVA维持治疗，方法和周期同上，直至患者出现疾病进展（progressive disease，PD）、不可接受的毒性反应或死亡。AL组患者口服AL维持治疗，方法和周期同上直至患者出现PD、不可接受的毒性反应或死亡。对于治疗中或者治疗后可能出现的恶心呕吐、骨髓抑制、口腔溃疡等不良反应均予以对症处理治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 肿瘤标志物

通过电子病历系统获取两组患者治疗前和治疗4周后的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）含量。

1.3.2 短期疗效

通过电子病历系统获取两组患者治疗前和治疗后的胸部CT扫描结果以评估短期疗效。参照《实体瘤疗效反应评价标准》（RECIST）1.1版 可分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和PD[14]。其中总缓解率（overall response rate，ORR，％）=（CR+PR）/总人数×100％；疾病控制率（disease control rate，DCR，％）=（CR+PR+SD）/总人数×100％。

1.3.3 无进展生存期、生存率和药物相关不良反应

通过电话、微信或门诊形式对患者进行随访，记录患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）、1年生存率和药物相关不良反应，末次随访截止至2024年1月。其中PFS定义为从治疗开始至PD或死亡的事件。生存率定义为截止至末次随访事件，存活患者例数占总人数百分比。此外，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（NCI CTCAE v5.0）[15]对药物相关不良反应进行分级。

1.4 统计学分析

数据统计分析和图形绘制通过2024.04.1+748 RStudio 软件完成。计量资料以表示，组间比较行独立样本t检验，治疗前后比较行配对样本t检验。计数资料以n（%）表示，并使用χ²检验或Fisher精确检验进行分析。生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制，并通过log-rank检验评估差异的统计学意义。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究回顾性纳入60例EGFR-TKI获得性耐药晚期LUAD患者，在接受标准化疗方案基础上，32例（53.33%）患者接受了BEVA治疗，28 例（46.67%）接受了AL治疗。两组在年龄、性别、吸烟史、肿瘤分期、EGFR突变位点以及是否接受放疗方面差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 两组患者基本特征比较

  Table 1.Comparison of basic characteristics of patients in the two groups

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2.2 治疗前后VEGF、CEA和NSE比较

两组患者血清中VEGF、CEA和NSE水平在治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）。经过4 个周期综合治疗后，患者VEGF、CEA和NSE水平较治疗前均显著降低（P＜0.05）。与BEVA组比较，AL组治疗后的VEGF、CEA和NSE水平更低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。具体见表2。

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  表格2 两组患者治疗前后肿瘤标志物比较（x ± s）

  Table 2.Comparison of tumour markers between the two groups of patients before and after treatment (x ± s)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

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2.3 短期疗效比较

经4个周期治疗后，两组患者CR、PR、SD和ORR之间差异无统计学意义（P＞0.05）。与BEVA组相比，AL组患者的PD较低，而DCR较高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 两组患者近期疗效比较[n（%）]

  Table 3.Comparison of recent outcomes between the two groups [n(%)]

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2.4 治疗相关不良反应比较

在4个周期治疗过程中，患者出现的不良反应包括恶心呕吐、骨髓抑制、手足综合征、口腔黏膜溃疡以及药物相关肝肾功能损害等，多为Ⅰ~Ⅱ级。和BEVA组相比，AL组患者恶心呕吐的发生率较低，而骨髓抑制的发生率较高（P ＜0.05）。两组患者的其他不良反应发生率相似。具体见表4。

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  表格4 两组患者治疗后不良反应比较[n（%）]

  Table 4.Comparison of post-treatment adverse effects between the two groups [n(%)]

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2.5 无进展生存期比较

在联合标准化疗的基础上，BEVA组患者的中位PFS为7.2个月，而AL组患者的中位PFS为8.4个月。Kaplan-Meier生存曲线分析显示AL组的中位PFS显著长于BEVA组（HR=0.589，P=0.049）。具体结果见图1。

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  图1 两组患者的Kaplan-Meier生存曲线

  Figure 1.Kaplan-Meier survival curves for both groups of patients

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2.6 随访1年后的生存率比较

本研究对两组患者实施了为期12个月的观察随访。在此期间，两组共有6例患者死亡，BEVA组4例，AL组2例。BEVA组和AL组的生存率分别为87.5%和92.9%，两组间的生存率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

随着医疗技术不断发展，晚期LUAD患者预后得到显著改善。与传统化疗相比，EGFR-TKI在延长患者生存时间上效果更为显著，且不良反应风险较低[16]。EGFR-TKI获得性耐药迫使晚期LUAD患者的治疗转向含铂化疗方案[17]。但含铂化疗方案对EGFR-TKI获得性耐药LUAD患者疗效有限，不利于患者长期生存。因此，探索EGFR-TKI获得性耐药LUAD患者有效的诊疗方案成为临床研究重点。

肿瘤的生长依赖于足够的血液供应，并不断需要新的血管生成，从而导致血管异常。VEGF是促进肺癌血管生成的关键因素，能够激活与肿瘤生长相关的信号通路[18]。抗血管生成剂通过作用于肿瘤微环境，促使现有肿瘤血管退化并阻止新的肿瘤血管生成。当这些药物与化疗药物合并使用时，更能有效控制EGFR-TKI耐药患者的疾病进展[19-20]。对于晚期LUAD患者，当出现靶向药物耐药后，联合应用抗血管生成药物和含铂化疗已成为首选的治疗策略。该策略不仅增强了对抗肿瘤的效力，而且其不良反应是可控的，还能延缓肿瘤对治疗产生耐药的时间[7-8]。在一项Ⅲ期临床研究中，患者接受卡铂、紫杉醇和BEVA的联合治疗相比于单纯化疗，整体生存期有了显著提高（12.3 vs. 10.3个月）[21]。基于此，BEVA联合化疗已被FDA批准为非鳞状NSCLC的标准一线治疗方法[22-23]，并得以广泛应用。此外，AL对多个信号通路诱导的体内和体外血管生成均有显著的抑制作用。一项针对AL的III期研究也表明，该药物能显著改善化疗失败和难治性NSCLC患者的预后[24]。

本研究结果表明，治疗后，两组患者血清CEA、NSE和VEGF含量均显著下降，且AL组下降程度较BEVA组明显，与既往研究结果一致 [25]。肿瘤标志物变化与治疗效果密切相关，上述结果表明抗血管生成药物联合含铂双药化疗，尤其是AL可能更能抑制肿瘤的侵袭性和转移能力。进一步分析表明，与BEVA组相比，接受AL治疗的患者表现出更低的PD率和更高的DCR，与齐彦宇等[25]研究结果一致。上述结果可能与AL多重作用机制有关，其能同时阻断多个与肿瘤生长相关的信号传导途径[26]。

在安全性方面，受试者普遍能够耐受治疗引起的不良反应。大多数不良反应为Ⅰ~Ⅱ级。AL组患者恶心呕吐发生率较低，而骨髓抑制发生率较高，与既往研究结果相符[27]。尽管AL已获批用于治疗晚期NSCLC三线，但其独立效果不尽人意，且部分患者难以承受其副作用[27]。然而，在本研究中，当AL作为二线治疗与化疗联合使用时，患者的整体耐受性相对较好，且表现出潜在的协同增效作用。除了抑制血管生成，AL还可抑制多种其他激酶信号通路，其效果与BEVA相当[28]。而且，由于AL是口服给药，这使得其在安全性、便利性以及有效性方面，成为一种可行的治疗选择。

本研究存在部分不足：第一，本研究是一项回顾性研究，可能存在一定选择偏倚；第二，样本量较小，研究结论可靠性仍需进一步探究；第 三，未设置单纯化疗组，抗血管生成药物联合含铂化疗方案是否优于单纯化疗未能探究。因此本研究初步结论还需要更广泛的随机对照试验或多中心研究来进一步验证。综上所述，相较于BEVA联合化疗方案，AL联合化疗在治疗EGFR-TKI耐药晚期LUAD方面显示出更好的疗效，且安全性良好。

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