目的  探究他克莫司（TAC）治疗儿童肾病综合征（NS）的最佳血药浓度范围。

方法  回顾性选取2021年1月至2023年12月河北省儿童医院肾脏免疫科收治的NS患儿为研究对象。根据治疗是否有效分为有效组和无效组，采用受试者工作特征（ROC）曲线确定治疗有效的TAC阈值。根据NS患儿TAC浓度分为低浓度组（＜3  ng/ mL）、中浓度组（3~5 ng/mL）和目标浓度组（5~10 ng/mL），分析TAC浓度与临床疗效和不良反应的关系。

结果  研究共纳入患儿160例。NS患儿完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和无效（NR）例数分别为91例、37例和32例，治疗有效128例（80%）。ROC曲线分析结果显示，TAC平均谷浓度预测疗效的ROC曲线下面积（95%CI）、敏感性、特异性和阈值分别为0.779（0.704，0.853）、62.5%、84.45%和3.33 ng/mL。临床疗效方面，与目标浓度组比较，低浓度组CR和PR较低，而NR较高（P＜0.05）；而中浓度组CR较低，PR较高（P ＜0.05），NR差异无统计学意义（P＞0.05）。NS不同激素反应型方面，与目标浓度组或中浓度组比较，低浓度组CR较低（P＜0.05）；而中浓度组与目标浓度组CR和PR差异无统计学意义（P＞0.05）。NS不同病理类型方面，与目标浓度组或中浓度组比较，低浓度组CR较低（P＜0.05）；而中浓度组与目标浓度组CR和PR差异无统计学意义（P＞0.05）。不良反应方面，目标浓度组肢体震颤和血糖异常发生率显著高于其余两组（P＜0.05）。此外，3组严重感染和高血压差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  TAC治疗儿童NS时，推荐TAC浓度范围为3~5 ng/mL。

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是以大量蛋白尿[≥50 mg/（kg·d）]、低蛋白血症（＜25  g/ L）为特征的临床综合征[1-2]。近年来，随着饮食结构、环境改变等问题的出现，儿童NS发病率不断升高，严重威胁儿童生命健康[3]。糖皮质激素是目前治疗NS的一线方案，然而约30%的NS患儿表现为难治性NS，即激素抵抗型NS（steroid-resistant NS，SRNS）、激素依赖型NS（steroid-dependent NS，SDNS）和频繁复发型NS（frequently relapsing NS，FRNS）[4]。他克莫司（tacrolimus，TAC）是一种钙调磷酸酶抑制剂，为预防器官移植后排斥反应的一线用药[5-6]。近年来，多项研究证实TAC治疗NS疗效确切，已广泛应用于临床儿童NS诊治[7-9]。由于TAC治疗窗较窄（浓度与疗效及不良反应相关），在实际临床工作中需定期检测TAC血药浓度。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐TAC治疗FRNS和SDNS时，其浓度可维持在5~10  ng/mL之间[10]。然而，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南并未推荐关于SRNS的治疗窗。此外，上述治疗窗是根据肾移植患者数据得出，并不完全适合于儿童NS[11]。目前，关于TAC治疗NS治疗窗尚存争议，部分学者认为TAC治疗窗为3~5 ng/ mL，也有学者认为TAC治疗窗高达15  ng/ mL[11]。因此，确定TAC最佳浓度范围对指导临床NS患儿诊治具有重要意义。本研究旨在探究NS浓度与临床疗效及不良反应的关系，以期确定TAC治疗窗，为儿童NS患儿诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2021年1月至2023年12月河北省儿童医院肾脏免疫科收治的NS患儿为研究对象。纳入标准：①年龄＜18周岁，且符合NS诊断[12]；②使用TAC治疗，且定期规律监测其血药浓度（检测次数≥2次）。排除标准：①TAC过敏或禁忌症者；②继发性或先天性NS患儿；②联合除TAC以外的其他免疫抑制剂治疗；③临床资料缺失或无法获取者；④用药前肾小球滤过率低于60 mL/（min·1.73 m²）。研究经河北省儿童医院医学伦理委员会审查通过（批件号：2024174）。

1.2 资料收集

通过住院电子病例系统收集NS患儿的病例资料，包括人口学特征（年龄、性别）、NS类型、病理诊断、TAC全血浓度、联用激素的剂量、尿蛋白及不良反应等信息。

1.3 疗效判定及分组

治疗6个月后进行疗效评估。根据尿蛋白、24 h尿蛋白定量和血清白蛋白变化情况进行疗效判定：完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）和无效（no remission，NR）[13]。其相关评判标准如表1所示，CR和PR为治疗有效，根据治疗是否有效将NS患儿分为有效组和无效组。

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  表格1 儿童NS临床疗效评估标准

  Table 1.Criteria for clinical efficacy evaluation of NS in children

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1.4 给药方案与浓度测定

TAC胶囊（浙江海正药业股份有限公司，规格：0.5 mg/粒，批号：22310081）的起始剂量为0.05~0.1 mg/（kg·d），分两次给药，每次给药间隔12 h，餐前1 h或餐后2 h服用。服用TAC 1周后，药物浓度达到稳态后，清晨空腹采集患儿静脉血测定TAC的谷浓度（谷浓度目标范围为5~10 ng/mL）。根据血药浓度结果、临床疗效及耐受程度进行剂量调整：（1） 谷浓度＞10  ng/ mL：减少TAC剂量使其浓度低于10  ng/ mL；（2）谷浓度＜5 ng/mL：①CR或PR：TAC剂量保持不变；②NR：加用五酯胶囊或增加TAC剂量，直至NS缓解[若TAC剂量增加至0.15 mg/（kg·d）或谷浓度达到10 ng/mL仍未缓解，则标记为NR]。此外，以取血药浓度达稳态后的每次测定结果的平均值作为NS患儿的平均谷浓度用于下文分析。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。计量资料符合正态分布采用表示，使用t检验比较组间差异，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以百分比表示，组间比较使用卡方检验或Fisher精确检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线探讨TAC平均稳态谷浓度对疗效的预测作用，并确定最佳浓度阈值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究共纳入160例NS患儿。治疗期间，平均血药浓度（6.03±0.59）ng/mL，其中93例（58.13%）血药浓度≥5 ng/mL，67例（41.87%）血药浓度 ＜5  ng/mL。NS患儿一般资料如表2所示。

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  表格2 NS患儿一般情况

  Table 2.General situation of the children with NS

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2.2 疗效评估及不同疗效特征比较

经TAC治疗后，NS患儿24 h尿蛋白、血清白蛋白、胆固醇、甘油三酯、血肌酐和血尿素氮均显著改善（P＜0.05）。NS患儿CR、PR和NR分别为91例、37例和32例，有效率为80%，见表3。性别、病理类型和TAC浓度在不同疗效NS患儿之间差异有统计学意义（P ＜0.05），而CR组、PR组和NR组开始服用TAC年龄、NS临床类型、治疗期激素平均剂量和联用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI） /血管紧张素II受体拮抗剂（angiotensin II receptor blockers，ARB）比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。具体见表4。

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  表格3 不同时间阶段实验值检查变化情况（x ± s）

  Table 3.Changes of experimental values at different time stages (x ± s)

  注：与治疗前比较，aP<0.05；与治疗后3个月比较，bP<0.05。

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  表格4 不同疗效患儿一般情况和用药情况比较

  Table 4.Comparison of general conditions and medication conditions of children with different curative effects

  注：MCD：微小病变肾病；MsPGN：系膜增生性肾小球肾炎；FSGS：局灶性节段性肾小球硬化；与NR组比较，aP<0.05；与PR组比较，bP<0.05。

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2.3 血药浓度与疗效关系探究

以治疗是否有效为因变量，TAC平均稳态谷浓度为自变量。ROC曲线分析结果显示，TAC平均稳态谷浓度预测疗效的曲线下面积（area under the curve，AUC）（95%CI）为0.779（0.704，0.853）。当约登指数最大时（0.469），最佳血药浓度阈值为3.33 ng/mL，此时预测敏感性和特异性分别为62.5%和84.45%。具体见图1。

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  图1 TAC稳态谷浓度ROC分析

  Figure 1.ROC analysis of the steady-state trough concentration of TAC

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2.4 不同浓度范围疗效和不良反应比较

由于3~4 ng/mL和4~5 ng/mL疗效一致，故本研究根据TAC血药浓度分为3组[11]。低浓度组（＜3 ng/mL）、中浓度组（3~5 ng/mL）和目标浓度组（5~10 ng/mL）。在临床疗效方面，与目标浓度组比较，低浓度组CR和PR较低，而NR较高（P＜0.05）；而中浓度组CR较低，PR较高（P＜0.05），NR差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，TAC使用前，3组24  h尿蛋白和血清白蛋白比较差异均无统计学意义（P＞0.05），而治疗后3组24 h尿蛋白和血清白蛋白均较前显著改善（P＜0.05）。与目标浓度组比较，低浓度组24 h尿蛋白和血清白蛋白较低（P ＜0.05），而中浓度组24 h尿蛋白和血清白蛋白差异无统计学意义（P＞0.05）。不良反应方面，3组在肢体震颤和血糖异常比较差异有统计学意义，即目标浓度组肢体震颤和血糖异常发生率显著高于其余两组（P＜0.05）。此外，3 组在严重感染和高血压比较上差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表5。

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  表格5 不同他克莫司浓度疗效及不良反应比较

  Table 5.Comparison of the therapeutic effects and adverse effects of different tacrolimus concentrations

  注：与目标浓度组比较，aP<0.05；与中浓度组比较，bP<0.05；与治疗前比较，cP<0.05。

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2.5 不同病理类型下的血药浓度与疗效关系

由于局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）患儿仅7例，故该类型在本研究中不纳入分析。在NS不同临床类型方面，与目标浓度组或中浓度组比较，低浓度组CR较低（P＜0.05）；而中浓度组与目标浓度组CR和PR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。在NS不同病理类型方面，与目标浓度组或中浓度组比较，低浓度组CR较低（P＜0.05）；中浓度组与目标浓度组相比CR和PR差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表6。

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  表格6 不同临床及病理类型下的血药浓度与疗效关系 [n（%）]

  Table 6.The relationship between serum concentration and therapeutic effect under different clinical and pathological types [n (%)]

  注：与目标浓度组比较，aP<0.05；与中浓度组比较，bP<0.05。

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3 讨论

目前，关于TAC治疗NS的治疗窗尚无一致共识[14-15]。本研究旨通过探究TAC不同浓度梯度治疗NS患儿的临床疗效和不良反应发生情况，以确定TAC最佳治疗窗，为临床儿童NS诊治提供参考依据。

随着TAC在NS诊治应用不断增多，研究者发现TAC浓度范围在2~8 ng/mL时，对成人NS仍然有效[16]。目前关于TAC浓度与儿童NS临床疗效及不良反应的报道有限。国外学者（Jahan[11]和Shah等[17]）和国内学者高萍等[13]通过研究均推荐，在儿童NS治疗中，TAC目标谷浓度推荐为3~5  ng/ mL。本研究结果显示，当TAC浓度 ＞3.3  ng/ mL时，NS患儿可达到临床CR或PR，与高萍等[13]研究接近。高萍等[13]通过对95例NS患儿回顾性分析发现，当TAC浓度 ＞3.4  ng/ mL时，NS患儿可达到CR或PR。此外，本研究TAC浓度梯度分析显示，当TAC浓度＜3 ng/mL时，NS患儿临床疗效显著差于3~5  ng/ mL组和5~10 ng/mL组，而3~5 ng/mL组和5~10 ng/ mL组之间的临床疗效未见显著差异。该结果与既往研究基本一致[11, 13, 17]，提示TAC治疗儿童NS的最佳治疗窗为3~5 ng/mL。由于不同激素反应型NS患儿的临床缓解率存在差异性及TAC对不同病理类型NS作用机制不同，对于MsPGN，TAC对肾小球系膜细胞有直接作用，能显著抑制系膜细胞的增殖；对于FSGS，TAC主要通过抑制钙调磷酸酶的活性，干扰Ｔ细胞的激活和细胞因子转录而发挥作用，因此对于不同病理类型的NS，TAC的有效浓度可能也有所不同[13]。故部分学者认为应针对不同激素反应型和不同病理类型NS患儿制定个性化TAC治疗窗[18]。本研究结果显示，3~5 ng/mL组SRNS、SDNS、FRNS、MCD和MsPGN患儿临床疗效与5~10 ng/mL组比较未见显著差异，与既往报道一致[11, 13]。上述结果提示对于不同激素反应型或不同病理类型NS患儿，TAC推荐治疗窗也均为3~5 ng/mL。

TAC浓度与胰腺炎[19]、血糖异常[20]等不良反应密切相关，故在考虑疗效同时，也应关注不良反应。本研究结果表明，与5~10 ng/mL组比较，3~5 ng/mL组在肢体震颤和血糖异常发生率显著低于5~10 ng/mL组，其余不良反应比较未见显著差异。既往研究证实，TAC可促进胰岛B细胞凋亡、减少脂肪细胞和心肌细胞对葡萄糖的摄取，从而导致血糖异常或糖尿病发生[21]。此外，TAC对葡萄糖摄取的影响与TAC浓度和TAC使用时间显著相关，浓度越高，使用时间越长，更易发生糖尿病[22]。肢体震颤是TAC常见的神经系统不良反应，且呈剂量依赖性[23]。故在具体的临床工作中，可在有效的浓度范围内对TAC进行减量，减少不良反应的发生率。此外，本研究结果与既往研究不同：高萍等[13]研究表明， ＜3  ng/ mL、3~4  ng/ mL、4~5 ng/mL和5~10  ng/mL组不良反应生率比较无显著差异。不同的研究可能是由于混杂因素所致，如样本量，这有待进一步研究证实。

综上所述，TAC浓度范围在3~5 ng/mL时，其临床疗效与5~10 ng/mL相当，且不良反应发生率更少。故NS患儿TAC浓度范围推荐为3~5  ng/ mL。然而，本研究仍有不足：第一，单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚；第二，纳入病例数较少，尤其是FSGS，未来应进一步扩大样本量进行探究；第三，随访时间较短，仅为6个月，需进一步随访探究TAC浓度与长期疗效的关系。

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