目的  建立测定白血病患者血浆奥雷巴替尼浓度的高效液相色谱串联质谱法，并应用于临床治疗药物监测，为临床合理用药提供可靠依据。

方法  以帕纳替尼-d₈为内标，用甲醇沉淀血浆蛋白和萃取奥雷巴替尼。色谱柱为Welch Ultimate XB-C18柱（50  mm×4.6 mm，5 μm），柱温为60 ℃，流动相为水溶液（含0.1%甲酸+2 mmol/L乙酸铵）- 甲醇溶液（含0.1%甲酸），流速为0.8 mL/min，梯度洗脱；采用电喷雾正离子模式，多反应监测扫描，奥雷巴替尼定量离子对m/z 533.3→260.1和定性离子对m/z 533.3→433.3，内标离子对m/z 541.1→260.2。对40例服用奥雷巴替尼的白血病患者血浆样本进行浓度监测，运用 IBM SPSS Statistics 27.0 和OriginPro 2021软件对结果数据进行统计分析。

结 果   奥雷巴替尼线性范围为1~250 ng/mL（r=0.998 0），定量下限为1 ng/mL，提取回收率为100.28%~101.27%，日内精密度RSD为1.15%~3.87%，日间精密度RSD为2.32%~3.68%。

结论  该方法操作简便、特异性强、灵敏度高，可用于测定白血病患者奥雷巴替尼血药浓度。

奥雷巴替尼（olverembatinib）作为三代小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），主要用于对一代及二代TKIs耐药或不能耐受且携带T315I突变的慢性髓系白血病成人患者[1-4]。奥雷巴替尼主要经细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）代谢，与CYP3A4抑制剂或诱导剂联用时易产生药物相互作用，导致奥雷巴替尼血药浓度波动，进而影响疗效与安全性 [5]。据以往研究可知，TKIs药动学参数易受饮食、吸烟及性别等因素影响，且临床应用时个体差异较大；同时TKIs体内暴露量与疗效和毒性间存在相关性，可通过监测血药浓度预测和评估疗效与毒性[6-7]。欧洲白血病网（European Leukmia Net） [8]建议对于接受TKIs治疗3个月内未获得满意疗效患者，需要考虑治疗期间的TKIs血药浓度是否达到有效治疗浓度。而奥雷巴替尼血药浓度临床研究较少，尚无合适和统一的临床可参考浓度，故建立一种可测定奥雷巴替尼血药浓度方法，并根据浓度监测结果适时调整奥雷巴替尼剂量，对提高奥雷巴替尼疗效和减小毒性具有重要意义。目前国内尚无有关奥雷巴替尼血药浓度检测方法的文献报道，根据《治疗药物监测工作规范专家共识（2019版）》[9]，采用高效液相色谱-串联质谱（high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，HPLC-MS/MS）技术对40例白血病患者血浆进行奥雷巴替尼浓度监测，初步探讨奥雷巴替尼浓度与临床血常规和生化指标关系，为后期奥雷巴替尼临床药动学和药效学研究以及临床精准用药提供依据。

1 材料

1.1 主要仪器

高效液相色谱-三重四级杆串联质谱联用仪，包括JasperTM高效液相色谱仪和AB SCIEX TRIPLE QUADTM 4500 MD质谱仪均购自美国AB SCIEX公司，配有Analyst® MD 1.6.0工作站；VORTEX-GENIE2 涡旋振荡器（美国 Scientific Industriers公司）；Sorvall Legend Micro17小型台式离心机[赛默飞世尔科技（中国）有限公司]；TDZ5-WS大型台式离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）。

1.2 主要药品与试剂

奥雷巴替尼对照品（Selleckchem，批号：S719401，纯度＞99%）；帕纳替尼-d₈（内标，上海甄准生物科技有限公司，批号：ZZS18101205，纯度＞98%）；奥雷巴替尼片（亚盛医药，批准文号：国药准字H20210048，规格：10 mg/片）；甲酸和甲醇为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为屈臣氏蒸馏水。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：Welch Ultimate XB-C₁₈柱（50 mm× 4.6   mm，5 μm）；流动相：水溶液（含2 mmol/ L乙酸铵+ 0.1%甲酸）（A）-甲醇溶液（含0.1%甲酸）（B），梯度洗脱（0.01~0.5 min，70%~40% B；0.5~1.0  min，40%~0% B；1.0~1.5  min，0% B；1.5~2.0  min，0%~40% B；2.0~2.5 min，40%~70%  B；2.5~3.0 min，70% B）；流速：0.8  mL/ min；柱温：60 ℃；进样量为：1 μL。

2.2 质谱条件

采用电喷雾正离子模式，多反应监测扫描；离子喷射电压：5 500 V；离子源温度：550 ℃；离子源气体1（N₂）：55 psi；离子源气体2（N₂）：55 psi；气帘气：25 psi。奥雷巴替尼和帕纳替尼-d₈质谱参数和碎片离子质谱图分别见表1和图1。

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  表格1 奥雷巴替尼和帕纳替尼-d8质谱参数

  Table 1.Mass spectrometry parameters of olverembatinib and ponatinib-d8

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  图1 奥雷巴替尼（A）和帕纳替尼-d8（B）的二级质谱图

  Figure 1.Secondary mass spectrum of olverembatinib (A) and ponatinib-d8 (B)

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2.3 溶液配制

2.3.1 校准溶液与质控溶液

精密称定奥雷巴替尼5.00 mg，采用DMSO-甲醇（7 ∶ 3）充分溶解并配成质量浓度为500  μg/ mL奥雷巴替尼储备液，然后用乙腈-DMSO-水（5 ∶ 2 ∶ 3）将奥雷巴替尼储备液依次稀释成质量浓度为2 500、1 000、500、250、100、50、10 ng/mL的校准溶液和质量浓度为2  000、750、75 ng/mL的质控溶液，超声混匀，置于-20 ℃冰箱保存，备用。

2.3.2 内标工作液

精密称定帕纳替尼-d₈ 1.00 mg，用甲醇-水（50  ∶ 50）充分溶解并配成质量浓度为100 μg/mL的储备液，然后取适量储备液，用甲醇稀释成质量浓度为20 ng/mL的内标工作液，超声混匀，置于-20 ℃冰箱保存，备用。

2.4 含药血浆制备与处理方法

2.4.1 含药血浆的制备

精密吸取10 μL校准溶液或质控溶液，加入 6份混合空白血浆90 μL，置于1.5 mL离心管中，涡旋混匀，即得浓度为250、100、50、25、10、5、1 ng/mL的奥雷巴替尼系列校准曲线血浆样品和浓度为200、75、7.5 ng/mL的奥雷巴替尼系列质控血浆样品。

2.4.2 血清样品处理方法

精密吸取100 μL奥雷巴替尼血浆样品置于1.5  mL离心管中，加入样本萃取液（含0.1%甲酸和2 mmol/L乙酸铵的水溶液）100 μL，再加入300 μL内标工作液，涡旋振荡1 min，18  759× g离心8 min；吸取170 μL上清液于进样瓶中进行分析。

2.5 临床应用

回顾性收集2022年9月—2024年1月就诊于河北燕达陆道培医院且服用奥雷巴替尼的血液病患者血浆样本40例及相应临床资料，运用HPLC-MS/MS法进行奥雷巴替尼血药浓度检测并结合临床相关资料进行分析。本研究经河北燕达陆道培医院医学伦理委员会批准[批件号：道培伦理审批（2020）第39号]。

2.6 统计学分析

采用SPSS 27.0和Origin Pro 2021统计软件进行数据分析。定量试验数据以表示，定性试验数据结果采用率（%）表示。Kolmogorov-Smirnov检验判断数据正态性，非正态分布数据采用非参数Mann-Whitney U检验；使用Pearson's或Spearman's系数检验评估变量相关性，P＜0.05为差异有统计学意义，其中，相关性分析时需P值结合相关系数进行整体评价。

2.7 方法学验证

2.7.1 专属性试验

取空白血浆、空白血浆+内标、服用奥雷巴替尼患者血浆样品各适量，按照“2.4.2”项下方法处理，测定奥雷巴替尼浓度[10-14]。图2结果显示，奥雷巴替尼和内标保留时间均为1.81 min，色谱峰峰形良好，无内源性物质和其他物质干扰，表明该方法专属性良好，灵敏度高，内标选择适宜，可准确测定血浆奥雷巴替尼浓度。

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  图2 奥雷巴替尼与帕纳替尼-d8色谱图

  Figure 2.Chromatogram of olverembatinib and ponatinib-d8

  注：A.空白血浆；B.空白血浆+帕纳替尼-d8；C.患者血浆+帕纳替尼-d8；1.奥雷巴替尼；2.帕纳替尼-d8。

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2.7.2 校准曲线与定量下限

取奥雷巴替尼系列校准溶液和质控溶液，按“2.4.1”和“2.4.2”项下方法处理并进样分析。以奥雷巴替尼和内标峰面积比值为纵坐标（Y）、奥雷巴替尼浓度为横坐标（X，ng/mL），采用加权（W=1/X2）最小二乘法进行回归和线性拟合，连续测3 d，每日拟合1条校准曲线，进而评价3条曲线，得线性回归方程：Y=0.017 8X+ 0.010 8（r=0.998 0），校准曲线各浓度值与理论值的偏差均在±15%内，表明奥雷巴替尼在1~250  ng/ mL范围内线性关系良好；精密度和准确度符合《中国药典（2020年版）》[13]要求。

2.7.3 精密度与准确度试验

取奥雷巴替尼系列质控溶液各6份，按“2.4.2”项下方法处理并进样分析，分别对奥雷巴替尼系列质控溶液连续测定3 d，以日内和日间相对标准偏差（RSD）为精密度，以相对回收率（实测浓度与真实浓度的比值）（relative error，RE）为准确度，奥雷巴替尼批内和批间精密度为1.15%~3.87%，相对回收率＞ 99%[10- 14]，表明方法准确度和精密度良好，具体结果见表2。

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  表格2 血浆奥雷巴替尼精密度与准确度试验结果

  Table 2.Results of precision and accuracy tests of plasma olverembatinib

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2.7.4 提取回收率试验

取6份不同来源空白血浆制备的奥雷巴替尼系列质控溶液，每个浓度各6份，按“2.4.2”项下方法处理并进样分析，得峰面积比值A1（奥雷巴替尼峰面积/内标峰面积）；另取空白血浆加入甲醇沉淀蛋白，高速离心得血浆上清液，用血浆上清液制备奥雷巴替尼系列质控溶液，每个浓度各6份，按“2.4.2”项下方法处理并进样分析，得峰面积比值A2（奥雷巴替尼峰面积/内标峰面积）；通过A1/A2比值计算提取回收率，回收率均在85%~115%范围内[10-14]，表明准确度较高，具体结果见表3。

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  表格3 奥雷巴替尼回收率测定结果（n=6）

  Table 3.Recovery rate results of olverembatinib (n=6)

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2.7.5 基质效应试验

采用奥雷巴替尼和内标在血浆基质和无血浆基质中的信号值来评价基质效应。取6份不同来源空白血浆制备的奥雷巴替尼系列质控溶液，每个浓度各6份，按“2.4.2”项下方法处理并进样分析，得相应药物峰面积B；另取50%甲醇溶液制备奥雷巴替尼系列质控溶液，每个浓度各6份，按“2.4.2”项下方法处理并进样分析，得相应药物峰面积C；基质效应为B/C；通过血浆奥雷巴替尼或内标的信号强度与纯溶剂奥雷巴替尼或内标的信号强度来计算内标归一化基质因子，进而评价基质效应，计算公式参照《中国药典（2020年版）》[13]。结果见表4，奥雷巴替尼内标归一化基质因子及其RSD均符合《中国药典（2020年版）》[13]要求。

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  表格4 血浆奥雷巴替尼基质效应试验结果（%，n=6）

  Table 4.Matrix effect results of plasma olverembatinib (%, n=6)

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2.7.6 残留效应试验

取奥雷巴替尼校准血浆样品（250 ng/mL）和空白血浆样品（2份），按“2.4.2”项下方法处理并进样分析，依次检测奥雷巴替尼校准血浆样品和空白血浆样品，结果见表5，奥雷巴替尼校准血浆样品残留均小于分析物定量下限20%；内标残留均低于内标峰面积5%，均符合《中国药典（2020年版）》[13]要求。

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  表格5 奥雷巴替尼残留试验结果

  Table 5.Residual test results of olverembatinib

  

2.7.7 稳定性试验

取6份奥雷巴替尼系列质控溶液，分别考察奥雷巴替尼质控血浆样品反复冻融（-20 ℃至室温）3次的稳定性和按“2.4.2”项下处理后的奥雷巴替尼质控血浆样品上清液分别在室温及4~8  ℃温度下放置24 h的稳定性。结果见表6，RSD均＜15%，符合《中国药典（2020年版）》 [13]要求，表明奥雷巴替尼样品在处理前及处理后均较为稳定，可进行常规血药浓度检测。

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  表格6 血浆奥雷巴替尼稳定性试验结果（n=6）

  Table 6.Stability test results of olverembatinib in plasma (n=6)

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2.8 临床应用结果

2.8.1 患者特征与奥雷巴替尼浓度

奥雷巴替尼血浆消除半衰期平均约为25 h，血药浓度在连续给药7 d可达稳态，患者服药7  d后，服药前进行采血，采血量2~3 mL。40 例患者奥雷巴替尼给药剂量为10~40 mg，隔日给药1 次，平均浓度为（7.40±6.90）ng/mL，中位浓度为4.70（0.60~29.20）ng/mL；奥雷巴替尼浓度在性别之间差异无统计学意义（Mann-Whitney U检验，P=0.948）；采用Spearman相关分析，奥雷巴替尼浓度与年龄（P=0.823，r=0.038）不存在相关关系，浓度与体重存在正相关关系（P=0.018，r=0.383），与体质量指数存在正相关关系（P=0.040，r=0.335），具体资料信息见表7。

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  表格7 患者人口学资料及临床特征（n=40）

  Table 7.Demographic data and clinical characteristics of patients (n=40)

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2.8.2 奥雷巴替尼浓度与各临床特征相关性分析

采用Spearman相关分析，奥雷巴替尼浓度与白细胞（P=0.498，r=-0.113）、红细胞（P=0.137，r=-0.246）、丙氨酸氨基转移酶（P=0.09，r=0.279）、天门冬氨酸氨基转移酶（P=0.446，r=0.127）、碱性磷酸酶（P=0.287，r=0.177）、尿素氮（P=0.391，r=0.143）、肌酐（P=0.812，r=0.040）不存在相关关系（P＞0.05，r＜0.3）；与血小板（P=0.001，r=- 0.520）、总蛋白（P=0.007，r=-0.430）、白蛋白（P=0.017，r=- 0.386）、球蛋白（P=0.012，r=-0.404）之间存在显著负相关关系（P＜0.05，r＞0.3）。此外，对Olverembatinib与各指标进行相关热图分析，结果与以上分析一致，具体见图3。

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  图3 临床变量与奥雷巴替尼浓度相关性

  Figure 3.The association between clinical variables and olverembatinib concentration

  注：蓝色表示负相关，红色表示正相关。

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2.8.3 受试者工作特征曲线分析

绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），将曲线上约登指数最大一点对应的值设为最佳诊断阈值，探索奥雷巴替尼浓度对血小板、总蛋白、白蛋白、球蛋白等临床指标影响。敏感度为各指标是否发生异常，特异性为奥雷巴替尼浓度，得ROC曲线（图4）。计算结果显示，奥雷巴替尼浓度＞10.95 ng/mL时，ROC曲线下面积（area under curve，AUC）为0.740 [95%CI（0.588，0.892），P=0.009＜0.05]，提示血小板异常的灵敏度为40.0%，特异度为100%；奥雷巴替尼浓度＞7.35 ng/mL时，AUC为0.711 [95%CI（0.549，0.873），P=0.023＜0.05]，提示总蛋白异常的灵敏度为61.1%，特异度为77.3%；奥雷巴替尼浓度＞3.90 ng/mL时，AUC为0.709 [95%CI（0.544，0.873），P=0.032＜0.05]，提示白蛋白异常的灵敏度为80.0%，特异度为48.0%；奥雷巴替尼浓度不能用于提示球蛋白是否异常（P=0.094＞0.05），可能需要更大样本量进一步研究。上述结果说明，奥雷巴替尼浓度＞10.95 ng/mL时需要在关注血小板变化的同时关注患者总蛋白和白蛋白变化，并及时采取措施进行干预。

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  图4 奥雷巴替尼浓度与血小板及蛋白异常的ROC曲线

  Figure 4.ROC curve analysis of olverembatinib concentration and abnormality of platelet and protein

  注：A.血小板；B.总蛋白；C.白蛋白；D.球蛋白。

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3 讨论

目前国内外尚无奥雷巴替尼同位素，而帕纳替尼是奥雷巴替尼的同分异构体，故本文选择帕纳替尼-d₈作为HPLC-MS/MS法检测血浆奥雷巴替尼浓度的内标，由结果可知，其色谱行为一致，可最大程度减小基质效应和仪器等的影响；同时本方法检测时间短，前处理简单，稳定性及准确度高，可用于临床患者奥雷巴替尼血药浓度监测。

抗肿瘤药物监测研究指出一代伊马替尼、二代达沙替尼和尼洛替尼及三代帕纳替尼可通过谷浓度监测预测疗效和不良反应[15-17]。本研究结果显示奥雷巴替尼谷浓度与剂量（10~40 mg）呈现正相关关系（P＜0.01，r=0.582），但与剂量增加不成正比，且无线性相关性；Jiang等[3]研究结果指出，患者服用剂量1~60 mg奥雷巴替尼后，体内血浆奥雷巴替尼暴露量和最大浓度与剂量增加近似正比，呈现线性动力学特征，这与本研究结果不一致，原因可能为本研究样本量较少，后会继续加大样本量进一步验证。Jiang等[3]研究指出不同服量患者服药第27天后0 h奥雷巴替尼浓度均＜10 ng/mL，本研究奥雷巴替尼平均谷浓度为7.40 ng/mL，中位浓度为4.70 ng/mL，与Jiang[3]和Yu等[5]研究结果一致。

40例患者发生血小板异常的比率为50%（20/40），与以往TKIs对白血病患者血小板的影响一致。奥雷巴替尼谷浓度用于预测血小板异常的最佳警戒值为10.95 ng/mL，且特异性较高，可能与奥雷巴替尼导致白血病克隆抑制和造血抑制等骨髓抑制有关[18]。本文亦发现奥雷巴替尼浓度与总蛋白、白蛋白及球蛋白存在负相关，且对总蛋白和白蛋白异常具有预测价值（AUC＞0.7，P＜0.05）,奥雷巴替尼蛋白结合率＞99%，而本研究检测的奥雷巴替尼浓度包括结合态和游离态的奥雷巴替尼，故奥雷巴替尼浓度的高低不能用血中蛋白含量解释，可能与患者呕吐、腹泻及肝脏功能等白血病疾病状态有关。

奥雷巴替尼最常见的血液学不良反应为血小板减少、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少；最常见的治疗相关非血液学不良反应为皮肤色素沉着、肌酸激酶、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶水平升高[2-3]。本研究发现未发生血小板减少患者奥雷巴替尼血药浓度明显低于血小板减少患者的浓度（5.9 ng/mL vs. 10.2 ng/mL，P＜0.05），而其他指标异常与否的奥雷巴替尼浓度结果较为接近。结合受试者工作特征曲线分析，进一步提示监测血药浓度结果可以在一定程度上预防血小板减少不良反应的发生。

综上，本文建立的HPLC-MS/MS法可用于白血病患者奥雷巴替尼血药浓度监测，同时结合血小板、总蛋白及白蛋白等指标，根据患者疾病状态调整奥雷巴替尼剂量，使患者获得更为满意的治疗效果，同时减少不良反应，减轻患者经济负担。白血病患者奥雷巴替尼谷浓度监测对奥雷巴替尼疗效和安全性研究尚需临床大样本数据分析验证，以便提高奥雷巴替尼临床疗效和减少毒性反应，进而实现个体化精准用药。

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