目的  以中国卫生体系为研究角度，评价安罗替尼对比安慰剂三线治疗晚期非小细胞肺癌的经济性，为安罗替尼的临床合理应用以及医保循证决策提供参考依据。

方法  利用临床试验数据和相关文献数据，应用TreeAge Pro 2022软件建立安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的Markov模型，模型以3周为一循环周期，模拟时限为10年，成本和效用值采用5％的贴现率进行贴现，确定两方案各自的成本、寿命年、质量调整生命年（QALYs），模型以增量成本-效用比（ICUR）为评价指标。采用2022年我国3倍人均GDP（257 094元/QALY）作为药物经济学评价的意愿支付阈值（WTP），以判断两种方案的经济性。进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析以判断参数改变对模型结果稳健性的影响。

结果  经模型模拟10年后，安罗替尼组成本为79 919.41元，安慰剂组总成本为21 938.43元，安罗替尼组可获得1.78个寿命年，0.8个QALYs，安慰剂组可获0.96个寿命年，0.39个QALYs ，两组相比的ICUR值为141  417.02元/QALY，远低于我国的意愿支付阈值（257 094元/QALY）。单因素敏感性分析的结果显示无进展状态效用值和安罗替尼的价格是对结果影响最显著的因素。概率敏感性分析结果显示当阈值为257  094元/QALY时，安罗替尼组具有经济性的概率为100%。

结论  安罗替尼对比安慰剂三线治疗我国晚期非小细胞肺癌患者时更具有经济性。

根据全球疾病负担研究结果显示，肺癌是导致全球疾病负担增加的最重要的非传染性疾病[1]。2020年，我国死于恶性肿瘤的人数约300万，其中约71万人死于肺癌，占恶性肿瘤死亡人数的23.8%，居所有癌种第1位[2- 3]。原发性肺癌根据癌病理组织学类型不同主要划分为两大亚型，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small lung cancer，NSCLC），其中NSCLC约占原发性肺癌的80%以上[4]，由于NSCLC 发病早期无明显症状体征，大多数患者发现时已处于疾病中晚期，其5年生存率较低，仅为15%~17%[5]。

血管内皮生长因子及其受体在肺癌的发生、发展中具有重要作用。安罗替尼为多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），可靶向血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）等多个靶点，通过阻断血管生成抑制肿瘤生长和转移，进而起到抑制恶性肿瘤的作用[6]。目前，安罗替尼已广泛应用于临床恶性肿瘤的治疗[7]。

ALTER 0303是一项全国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，研究对比了安罗替尼同安慰剂相比三线治疗晚期NSCLC的安全性及有效性，研究发现，安罗替尼治疗晚期NSCLC患者时，可显著延长其中位总生存期（overall survival，OS）和中位无进展生存时间（progression survival，PFS）[8]。安全性分析结果显示，其主要不良反应为高血压病、皮肤毒性、高甘油三酯等，但其严重不良反应发生率低，具有良好的安全特性。临床合理用药需同时考虑药品的经济性、有效性及安全性。ALTER 0303 Ⅲ期临床试验证明了安罗替尼对比安慰剂的安全性及有效性，但仍需明确安罗替尼的经济性，以实现全面的临床合理用药。

药物经济学是一门新兴的交叉应用型学科，其通过应用经济学等相关学科知识，研究医药领域有关药物资源利用的经济问题和经济规律，研究如何提高药物资源的分配和利用效率，从而以有限的药物资源实现健康状况最大限度的改善和提高[9]。目前已有3篇相关研究利用ALTER 0303 Ⅲ期临床试验进行安罗替尼的药物经济学评价，但其存在模拟时限较短、未采用动态转移概率构建Markov模型等问题 [10- 12]。本研究通过改良上述已发表的相关研究中存在的问题，从我国卫生体系角度评价安罗替尼对比安慰剂用于治疗晚期NSCLC患者的经济性，以期为临床合理用药及医保循证决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究的目标人群特征与ALTER 0303 Ⅲ期临床试验的受试者保持一致[8]，即经组织学或细胞学确诊的年龄在18~75岁之间的NSCLC患者。

1.2 治疗方法

本研究根据不同的治疗方案将患者分为两组，分别为安罗替尼组及安慰剂组。安罗替尼组患者给予安罗替尼（每日12 mg）口服，用药时间为2周，停用1周。安慰剂组患者服用与安罗替尼相匹配的安慰剂，连续服用2周，停用1周。由于后续治疗的选择有限，故假设两组患者在出现疾病进展（progressed disease，PD）后，均仅采用支持治疗。

在药物经济学评价中，研究角度的选取对于成本的识别具有重要影响。常见的研究角度包括医疗机构角度、患者角度、全社会角度、卫生体系角度[13]。本研究从中国卫生体系角度评价安罗替尼对比安慰剂三线治疗晚期NSCLC经济性。

1.3 评价方法及评价指标

药物经济学评价常用的方法有4种，分别是成本-效益分析法（cost-benefit analysis，CBA）、成本-效用分析法（cost-utility analysis，CUA）、成本-效果分析法（cost-effectiveness analysis，CEA）、最小成本分析法（cost-minimization analysis，CMA）。本研究采用成本-效用分析法，测量指标包括两种方案的成本、寿命年及质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）。将增量成本-效用比（incremental cost utility ratio，ICUR）作为评价指标，将其与我国的意愿支付阈值（willingness-to-pay，WTP）相比较，以判断方案是否具有经济性。按照《中国药物经济学评价指南（2020版）》，本研究选择2022年我国3倍的人均GDP作为意愿支付阈值（257 094元/QALY）[14]。ICUR计算公式如下：

ICUR=（C1-C2）/（U1-U2）=△C/△U    （1）

1.4 临床数据

本研究的临床数据来源于ALTER 0303研究 [8]，由于临床试验周期有限，无法得到患者的长期生存数据，因此，本研究对两组方案患者的PFS与OS曲线进行拟合，并对其进行外推，从而获得患者的长期生存率数据。首先，使用Getdata Graph Digitizer V2.26软件，从原始生存曲线上取点，然后利用Excel 2019软件，对其进行参数分布拟合，包括指数分布、Weibull分布、Log-normal分布、Log-logistic分布等、根据R²及目视检验法进行拟合优度检验，选取拟合优度最佳的分布形式以计算患者的生存函数[15]，曲线拟合R²见表1。根据拟合优度检验结果，本研究分别选用Weibull分布和Log-logistic分布对安罗替尼组PFS曲线和OS曲线进行分布拟合，分别选用指数分布和Weibull分布对安慰剂组PFS曲线和OS曲线进行分布拟合。利用Excel 2019软件计算生存曲线的分布参数，其中包含尺度参数（λ）和形状参数（γ），其结果具体见表2。

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  表格1 PFS和OS曲线不同参数分布的拟合结果

  Table 1.Fitted results for different parameter distribution of PFS and OS curves

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  表格2 生存曲线的分布参数

  Table 2.Distribution parameters of survival curve

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1.5 药物经济学模型

常见的药物经济学模型有：Markov模型、决策树模型、分区生存模型、离散事件模拟等[16-19]。本研究使用Markov模型，Markov模型是一种随机事件序列，其最大的特点为“无记忆性”，即将来的状态只与现在的状态有关，而与过去所经历的状态无关。目前Markov模型常用于抗恶性肿瘤药物的经济学评价[20]。

1.5.1 Markov模型

Markov模型主要由健康状态、循环周期、模拟时限及转移概率等元素构成。

1.5.2 Markov模型健康状态

本研究中将疾病划分为3种健康状态：PFS状态、PD状态和死亡（death）状态。假定所有患者进入模型时均处于PFS状态，并且患者在1个循环周期中只处于1个健康状态，在周期末根据转移概率发生状态转移，且模型是持续进展型，患者无法返回其先前存在的状态。death状态为吸收状态，即进入该状态的患者不会再从该状态转出，模型结构及健康状态间的转移关系见图1。

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  图1 马尔可夫模型结构

  Figure 1.Markov model structure

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1.5.3 Markov模型循环周期及模拟时限

本研究结合临床试验给药方案，以3周为一循环周期，模型模拟10年后几乎所有患者全部进入吸收状态（death状态），故本研究将模拟时限设为10年。

1.5.4 转移概率

转移概率是指患者被模拟从一个状态转移到另一个状态时所依据的概率^[9]。转移概率可分为两种，分别为静态转移概率和动态转移概率，其区别在于是否随时间发生变化。本研究中Markov模型采用动态转移概率，共包括5种转移概率，分别是PFS至PFS的转移概率（P_{PFS  to  PFS}）、PFS至PD的转移概率（P_{PFS  to  PD}）、PFS至death的转移概率（P_{PFS to death}）、PD至PD的转移概率（P_{PD to PD}）、PD至death的转移概率（P_{PD  to  death}）。

不同状态间的转移概率一般不能直接得到，需要根据患者的长期生存数据和相关公式进行计算。本研究在计算时间依赖的转移概率时，根据患者的生存参数获得长期生存函数，进而利用长期生存函数获得上述5种转移概率^[21]。

安罗替尼OS曲线生存函数计算公式如下：

S_OS（t）=1/（1+λ_OSt^γos）                                （2）

安罗替尼PFS曲线生存函数计算公式如下：

S_PFS（t）=exp（-λ_PFSt^γPFS）                             （3）

安慰剂OS曲线生存函数计算公式如下：

S_OS（t）=exp（-λ_OSt^γos）                                （4）

安慰剂PFS曲线生存函数计算公式如下：

S_PFS（t）=exp（-λ_PFSt）                                   （5）

在计算转移概率时，本研究中存在两个假设，一是假设PFS至death的转移概率（P_{PFS to death}）为自然死亡率（0.05%）^[22]，二是假设在生存曲线中的OS所表示的死亡率即为PD到death的转移概率。

各转移概率的计算公式如下：

P_{PFS to PFS}=S_PFS（t）/S_PFS（t-1）                      （6）

P_{PFS to PD}=1-P_{PFS to PFS}-P_{PFS to PD}                     （7）

P_{PD to PD}=S_os（t）/S_os（t-1）                           （8）

P_{PD to death}=1-P_{PD to PD}                                    （9）

1.6 成本和效用值数据

药物经济学评价中，成本是指实施预防、诊断和治疗项目所消耗的资源或所付出的代价，是指实施某种药物治疗方案过程中所消耗的全部财力、物力和人力资源的总和[23]。由于本文的研究角度为卫生体系角度，故仅纳入直接医疗成本，包括药品费用、不良反应处理成本、支持治疗成本、常规随访成本、PD后续治疗费用等，由于安罗替尼已属于三线治疗方案，后续治疗方案的选择较为匮乏，故假设两组患者在PD后均仅采用支持治疗维持生命体征。本研究中的成本数据来源于药智网发布的药品中标价和现有相关研究[11, 24]，成本数据见表3。

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  表格3 Markov模型参数范围及其分布形式

  Table 3.Parameter range and distribution form of Markov mode

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在药物经济学评价中，效用是指个体对某个特定健康状态的偏好，效用值在0~1之间，其中death状态的效用值为0，完全健康状态的效用值为1。根据已发表的相关文献，本研究PFS将状态效用值设为0.804，将PD状态的效用值设为0.321[25]。

1.7 贴现率

贴现是指把未来某一时间点发生的成本和健康结局按照一定的利率换算成当前时间点或相对于该未来时间点任何较早时间点上的成本和健康结局的过程，贴现所使用的利率被称为贴现率[9]。对于研究时限大于1年的研究，均需考虑贴现。本研究根据《中国药物经济学评价指南（2020版）》采用5％的年贴现率进行贴现，在单因素敏感性分析中考虑贴现率在0%~8%之间波动时对结果稳定性的影响[15]。

1.8 敏感性分析

在药物经济学评价过程中，由于所包含的有关参数的不确定性，常会造成药物经济学评价结果的不确定和潜在的偏倚风险，敏感性分析是处理不确定性的一种重要方法[26]。本研究进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析以处理模型结果的不确定性。

在单因素敏感性分析中，逐一改变模型中的参数，以此判定当某个参数在其预设的特定范围内发生改变时对ICUR的影响。当变量有明确置信区间时，采用95%置信区间作为参数变化的上下限范围，当置信区间不可获得时，采用基础分析值的±20%作为其上下限范围。单因素敏感性分析结果用以绘制龙卷风图。

概率敏感性分析是根据相关参数的预设范围及其分布形式，进行1 000次蒙特卡洛模拟，考察多个参数在同一时间发生改变时对结果的影响。其中效用值数据以及不良反应发生率数据采用Bate分布，成本数据采用Gamma分布，贴现率参数不纳入概率敏感性分析。1 000次蒙特卡洛模拟的结果用以绘制成本-效果散点图及成本-效果可接受曲线。模型参数范围及其分布形式见表3。

1.9 建模软件

药物经济学中常用的建模软件包括TreeAge Pro、MicroSoft Excel、R和Matlab[27]，在本研究中，利用MicroSoft Excel 2019软件建立参数生存模型重新拟合临床试验所报道的生存曲线，利用TreeAge Pro软件建立Markov模型进行药物经济学评价。

2 结果

2.1 Markov队列分析

图2和图3分别为安罗替尼组和安慰剂组Markov队列分析结果，由图可知，所有患者在初期均处于PFS状态，随着循环周期的增多，PFS 状态的患者比例减少，PD状态的患者比例先增多后减少，death状态的患者比例增多。安罗替尼组处于PFS状态的患者比例下降速度较慢，而安慰剂组处于PFS状态的患者比例下降速度较快。两组患者经过10年模拟后，安罗替尼组99%的患者处于death状态，1%的患者处于PD状态，安慰剂组100%的患者处于death状态。安罗替尼组在循环13个周期后PD状态患者数量达到顶峰，而安慰剂组在经历6个循环周期后PD状态患者数量达到顶峰。

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  图2 安罗替尼组Markov队列分析结果

  Figure 2.Markov queue analysis results of the anlotinib group

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  图3 安慰剂组Markov队列分析结果

  Figure 3.Markov queue analysis results of the placebo group

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2.2 基础分析结果

经模型模拟10年后，基础分析结果显示安罗替尼组总成本为79 919.41元，可获得0.8个QALYs；安慰剂组总成本为21 938.43元，可获得0.39个QALYs。两组相比ICUR值为141  417.02元 ／QALY，小于我国WTP（257  094 元 /QALY），基础分析结果数据见表4。

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  表格4 基础分析结果

  Table 4.Basic analysis results

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2.3 敏感性分析

2.3.1 单因素敏感性分析

单因素敏感性分析结果显示，对结果影响最显著的因素是PFS状态效用值及安罗替尼的价格，同时由图可知各个参数在预设的上下限范围内变化时，ICUR值始终未超过WTP（图4）。

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  图4 单因素敏感性分析飓风图

  Figure 4.Hurricane chart of single factor sensitivity analysis

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2.3.2 概率敏感性分析

如成本-效果散点图（图5）所示，所有散点全部位于第一象限，说明安罗替尼相比于安慰剂可获得更多健康获益，但同时其资源消耗更高。但由图可知所有散点均位于WTP之下，即在当前阈值下，安罗替尼组具有经济性。

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  图5 增量成本-效果散点图

  Figure 5.Incremental cost-effect scatter chart

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如成本-效果可接受曲线（图6）所示，随着WTP的不断增加，安罗替尼组具有经济性的概率在不断增大。当阈值为257 094元/QALY时，安罗替尼组具有经济性的概率为100%。同时，当安罗替尼组具有经济性的概率为50%时，意愿支付阈值为140 000元/QALY。

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  图6 成本-效果可接受曲线

  Figure 6.Cost-effectiveness acceptance curve

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3 讨论

全球疾病负担研究结果显示，肺癌是导致全球疾病负担增加的最重要的非传染性疾病 [1]。在我国，肺癌居所有癌种第1位[2]。目前晚期NSCLC患者5年生存率较低，仅为15%~17%[5]。安罗替尼通过阻断血管生成抑制肿瘤生长和转移，进而起到抑制恶性肿瘤的作用。但由于其治疗成本较高，患者的经济负担较重，在一定程度上限制了其临床使用。本研究结合ALTER 0303临床试验数据，采用成本-效用分析法，通过构建Markov模型，模拟患者在10年内每3周的状态转移情况，从我国卫生体系角度出发，评价安罗替尼对比安慰剂三线治疗晚期NSCLC的经济性，以期为临床合理用药及医保循证决策提供参考依据。

本研究基础分析结果显示，安罗替尼相比于安慰剂组是高成本、高获益的方案，ICUR值为141 417.02元/QALY，小于我国WTP。单因素敏感性分析和概率敏感性分析证明了模型结果具有稳健性。

目前已有3篇相关研究利用ALTER 0303临床试验进行安罗替尼用于NSCLC的药物经济学评价，其基础分析的结果分别是：370 295.45元/QALY、236 208元/QALY、784 860.34元/QALY，均高于各自研究中预设的意愿支付阈值，即安罗替尼组相较于安慰剂组用于晚期NSCLC的治疗不具有经济性，该结果与本研究有所不同。原因可能为：一是篇研究均采用3%的年贴现率，本研究采用5%年贴现率，贴现率选取的不同会导致模型模拟的成本与获益有一定的差异，对药物经济学评价结果造成一定的影响；二是其中丁海樱[11]、占美等[12]的研究均采用静态转移概率，对于Markov模型，其最大的特点为“无记忆性”，即将来的状态只与现在的状态有关而与过去所经历的状态无关，但疾病的状态转移情况并非如此，因此其与实际情况不符本研究根据患者的长期生存函数获得动态转移概率，更能反映真实的疾病风险随时间变化进展情况；三是有研究虽采用动态转移概率，但其Markov模型模拟时限为2年，从生存曲线可知2年后仍有患者处于生存状态。本研究中队列分析结果显示，2年后，安罗替尼组有26%的患者处于生存状态，安慰剂组有7.5%的患者处于生存状态。药物经济学评价需模拟患者足够长的时间内治疗方案的经济学价值，故其不能充分的体现安罗替尼的经济学价值。本研究模拟时限设为10年，模拟了足够长的时间，避免了因模拟时限较短而导致评价结果的差异。综上，本研究在抑制肿瘤药物经济学评价的标准方法学流程的基础上，利用ALTER 0303临床试验及相关文献数据进行了药物经济学评价，其模型拟合过程更符合临床用药实际，充分反应了三线应用安罗替尼治疗晚期NSCLC的临床价值，评价结果更符合临床合理用药决策环境，为三线治疗晚期NSCLC的合理用药提供了循证参考依据。除NSCLC外，两篇相关研究显示安罗替尼三线治疗复发性小细胞肺癌时同样具有经济学价值[24, 28]。后续将开展有关安罗替尼的卫生技术评估和药品临床综合评价以充分研究安罗替尼治疗恶性肿瘤的综合价值。

本研究存在以下不足：首先本研究中在拟合长期生存曲线时，R²从统计学角度展现了拟合优度，但根据其所计算的安罗替尼组的OS在开始时要比安慰剂组的OS低，这与临床试验数据不符，最终结合目视检验法，采取与临床试验数据最符合的分布曲线。这种根据数学拟合得到的超过随访期以外的数据可能会与真实世界产生偏差，这是方法学固有的弊端。其次，为简化模型本研究仅纳入了严重不良反应发生率大于10%的不良反应处理费用，这会在一定程度上高估安罗替尼组对比安慰剂三线治疗晚期NSCLC的经济性，但是单因素敏感性分析的结果显示，严重不良反应发生率以及其有关的不良反应处理费用对结果影响较小。最后，本研究中所使用的成本数据并不是真实世界的数据，而是来自相关文献数据，因此可能会与真实世界的数据存在一定的偏差，但通过单因素敏感性分析与概率性敏感性分析证实模型结果具有稳健性。

综上，本研究较好的模拟了安罗替尼对比安慰剂三线治疗晚期NSCLC时的相关成本及健康获益。安罗替尼组对比安慰剂三线治疗我国晚期NSCLC患者时更具有经济性。

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