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目的 分析抗感染药物肾毒性研究领域在全球范围内近10年的研究热点和未来发展趋势。
方法 基于文献计量学方法，检索Web of Science（WOS）核心合集数据库中2014年1月1日至2024年10月1日有关抗感染药物相关肾毒性的文献。应用VOSviewer软件对纳入文献的国家、作者、机构和期刊的发文量以及被引频次进行统计分析；应用CiteSpace软件绘制关键词共现网络图谱并对关键词聚类分析。
结果 研究共检索到相关文献4 069篇，其中美国（1 113篇），是发文量最多的国家，Li Jian教授团队（51篇）是该领域的领军人物；Monash University（71篇）和Antimicrobial Agents and Chemotherapy（146篇）分别是该领域内最具影响力的机构和期刊。进一步的关键词分析结果表明，该领域研究多围绕万古霉素、氨基糖苷类、多黏菌素类和β-内酰胺胺类这4类抗感染药物诱导的急性肾损伤（AKI）机制展开。
结论 近10年抗感染药物相关AKI研究的被引频次呈逐年上升的趋势，其中氧化应激、凋亡等分子信号通路是当前研究的热点；铁死亡、坏死等分子机制以及早期肾毒性生物标志物等方面的研究可能成为未来研究的热点和主要方向。
感染性疾病高发病率和高死亡率一直是威胁人类健康的重要原因[1]。截至目前，抗感染药物已成为临床使用最广泛的药物，超过一半的住院患者接受了抗感染药物治疗[2]。然而，在抗感染药物使用过程中，其肾毒性被频繁报道，研究显示，抗感染药物相关肾毒性发生率可高达36%，肾毒性已经成为抗感染药物最常见的不良反应[3]。越来越多的国内外学者致力于抗感染药物肾毒性的临床发生率和分子机制研究，因此，了解国内外研究热点及未来发展趋势，对降低抗感染药物肾毒性的发生率和开发肾毒性保护剂具有重要意义。目前，尚未检索到利用文献计量学对抗感染药物所致肾毒性进行系统性分析的研究。
文献计量学分析是探索某一研究领域的发展现状及研究热点常用的快速简便的研究方法，可在短时间内对大量文献进行梳理[4-5]并以图谱的形式直观地呈现给读者[6-7]。本研究旨在采用文献计量学方法，将近10年来抗感染药物肾毒性相关领域的研究成果进行整理分析，以便把握当前研究热点，发现研究中可能存在的问题，明确未来研究方向，从而为研究者开展相关机制研究和临床合理选用抗感染药物提供参考。
1 资料与方法
1.1 数据收集
本文纳入可视化分析的文献于2024年10月22日在Web of Science 核心合集数据库中检索[8]。检索式为：(TS=(antiinfective) OR TS=(anti-infective) OR TS=(antimicrobial) OR TS=(anti-microbial) OR TS=(antibacterial) OR TS=(anti-Bacterial) OR TS=(antibiotic*)) AND (TS=(nephrotoxicity) OR TS=(nephrotoxic) OR TS=("renal toxicity") OR TS=("kidney toxicity") OR TS=("renal damage ") OR TS=("kidney damage"))，将检索时间范围定在2014年1月1日—2024年10月1日。然而，考虑到大部分文章仅研究单一抗感染药物的肾毒性，该类文章只能通过具体药名进行检索，为了纳入该类文章，作者在上述检索结果中提取了所有具有肾毒性的抗感染药物，并将其纳入上述检索式。最终通过排除综述、在线发表、会议录论文、书籍章节等文献类型和英文以外的其他语言，共检索到文献4 069篇。
1.2 数据分析
将最终检索到的文献题录数据以纯文本和制表符分隔文件等格式导出，运用VOSviewer 1.6.10、CiteSpace 5.7.R5等软件进行数据提取和分析。
1.2.1 年发文趋势分析
本文使用Excel 2016，根据WOS检索结果中的年发文量和被引频次数据绘制2014—2024年发文趋势图其中历年发文量可以反映出该领域的研究热度，同时在一定程度上显示出该领域未来的发展趋势[9]；论文被引频次则反映了该研究方向的认可度和学术影响。
1.2.2 发文国家及各国间合作分析
本文使用ArcMap 10.8软件，将VOSviewer 1.6.10软件提取的近10年各国发文量数据在世界地图上呈现，颜色越深代表国家发文量越多。使用Microsoft Charticulator网站（https://donghaoren.org/charticulator/）制作国家合作网络和弦图，连线代表对应两个国家间的合作，线条越粗代表合作越密集。
1.2.3 领域核心作者分析
核心作者根据普莱斯公式：N=0.749*M-2进行筛选，式中N为核心作者的最低发文量阈值，M为该领域作者的最高发文量[10]。目前该领域最高发文量为51篇，代入公式可得N≈6，因此核心作者的阈值为6篇以上。因此，本文使用VOSviewer 1.6.10软件，将作者发文量限制在6篇以上，并制作核心作者合作关系网络图谱，图中圆圈大小代表作者发文量多少，颜色深浅代表论文发表年份远近。
1.2.4 发文机构和载文期刊分析
本文通过VOSviewer 1.6.10软件提取了近10年发文量以及引用频次排名前10的机构和期刊数据。使用Word 2016 将发文量排名前10的机构以三线图的形式展示，使用Excel 2016 将发文量和被引频次排名前10的期刊以横向柱状图的形式展示。
1.2.5 研究热点分析
关键词分析是探索某一领域研究热点最重要的方法，通过关键词共现网络分析可以确定研究领域的热点及研究主线，为该领域的研究提供新思路[9]。本研究从高频关键词、关键词聚类和关键词突现3个维度对当前研究热点进行分析。关键词出现及被引频次均通过VOSviewer 1.6.10软件提取。
关键词聚类是在关键词共现图谱的基础上，将语义或主题相近的关键词划分至同一簇，直观呈现研究热点。同时，聚类分析能弥补高频关键词分析的不足，将频次较低但具有研究价值的关键词纳入视野。本文使用CiteSpace 5.7.R5软件，设置时间切片为1年，将k=25时的g指数作为筛选条件，关键词可视化分析裁剪方式选择pathfinder法，采用对数似然比（log-likelihood ratio，LLR）算法对关键词进行归纳分类，并选取前10个聚类（用#表示）生成图谱[11]。图中圆圈的大小代表关键词的出现频次，圆圈越大说明关键词出现的次数越多。
关键词突现是指在较短时间内一些关键词使用显著增加，根据其出现和消失的时间可大致确定某领域的前沿热点，以此来预测研究趋势[12]。关键词突现图由CiteSpace 5.7.R5软件直接导出，图中包含了25个关键词的突现时间和突现强度，其中红色线条代表关键词集中出现的时间段。
2 结果
2.1 年发文趋势
如图1所示，年发文量在2014年就高达253篇，表明自2014年起，该领域就有了较高热度。整体来看，年发文量呈持续增长趋势，并于2021年达到峰值（499篇）。需注意的是，发文量高位主要聚集在2020—2022年，呈现出阶段性激增的现象。
这一阶段的文献激增可能与全球新冠肺炎疫情的暴发密切相关。在新冠疫情的临床救治过程中，大量使用抗感染药物（如万古霉素、氨基糖苷类和多黏菌素类等）以预防和治疗继发性细菌感染，可能在一定程度上加剧了药物相关肾毒性的问题，引发了学术界的关注[13-14]。这一时期的高发文量趋势，表明学者们对新冠疫情背景下抗感染药物使用的安全性，尤其是对肾脏毒性风险的关注度显著提高。
从被引频次来看，抗感染药物相关肾毒性的研究自2014年以来逐年平稳上升，而自2018年后开始呈现显著增长趋势。这一变化可能与2018年以后全球范围内多黏菌素的复兴有关，也可能受到新冠疫情期间药物使用研究的推动作用[15]。总的来看，2020—2022年的发文和被引量的激增，进一步说明了疫情背景下抗感染药物相关肾毒性问题的重要性，已成为该领域研究的一个热点。
2.2 发文国家及各国间合作
各国发文量如图2所示，近10年内，发文量主要集中在少数国家。其中，美国共发表文章1 113篇，占总发文量的27.4%，稳居第1；中国排名第2，发表文章665篇，占比16.4%。中美两国的发文量总和接近总发文量的一半，远远超过其他国家。此外，日本、埃及、沙特阿拉伯、澳大利亚、印度、巴西、韩国和法国也在该领域表现出较强的研究实力，发文量均超过100篇。这10个国家的总发文量占全球发文量的79.9%，说明该领域的研究成果主要由少数国家推动。其他国家的发文量相对较少，特别是部分低收入国家和地区的研究参与度仍然较低。这种全球研究不均衡的现象，可能导致抗感染药物相关肾毒性问题在全球范围内的认知和应对存在地域差异。
各国间的国际合作网络如图3所示，其中美国处于国际合作网络的核心地位，与世界各国的合作最为广泛。这反映出美国在该领域不仅是研究成果的主要贡献者，同时也是推动国际学术合作的重要桥梁。中国作为第2大发文国，与世界主要发达国家（如美国、日本、澳大利亚、英国等）保持着密切的学术合作，而与发展中国家之间的合作联系相对较少，呈现出核心国家之间合作紧密、边缘国家参与度较低的现象。这种现象在其他国家的合作网络中也较为普遍，部分国家在国际合作中几乎处于孤立状态。未来，中国应加强与其他发展中国家的合作来推动研究成果的共享和推广，从而提升全球范围内对抗感染药物肾毒性问题的认知和防控水平。
2.3 核心作者分布
共筛选出126名核心作者，如表1和图4所示，Li Jian研究团队的发文量和文章被引用频次均位于第1，该团队发文年份主要集中在2017年左右，因此Li Jian可以称之为该领域的领军人物。Scheetz研究团队在该领域的发文数量位居第2，且发文年份集中在2020年以后，是当前该领域最活跃并具有一定影响力的团队。
2.4 发文机构分布
表2列出了发文量排名前10的机构，Monash University排名第1，累计发文71篇，比排名第2的The University of Queensland多发表了11篇论文，表明Monash University是该领域发展过程中，贡献度最高的机构。排名第5的University of Pittsburgh，累计发文量仅44篇，但其被引频次（2 395 次）位居第1，表明University of Pittsburgh在该领域有着较高的影响力，是最具权威性的机构。综合分析发文量前10的机构，有4所机构来自美国，1所来自中国（上海交通大学），表明在全球范围内美国机构是该研究领域的引领者，受到全世界学者的关注；上海交通大学虽然发文量位居前10，但被引用频次较低（461 次），由此可见，国内机构目前的首要问题应该是如何提高论文质量，通过高质量的论文来提高国际认可度，从而为该领域在世界范围内的发展做出贡献。
2.5 载文期刊分布
共有1 087种期刊发表了关于抗感染药物与肾毒性相关的论文，其中发表了10篇以上文章的期刊有85种。图5和图6分别对发文量和被引频次排名前10的期刊进行了统计，前10大活跃期刊共计发表论文630篇，占WOS核心数据库发表论文总数的15.5%。其中，发文量与被引频次排名并列第一的期刊是Antimicrobial Agents and Chemotherapy，该期刊2024年的影响因子为4.1，研究期间共发表论文146篇，被引用4 851次，表明该期刊是该领域论文发表的主要阵地，有着较高的同行认可度。发文量排名前10的期刊中，影响因子最高的期刊为Clinical Infectious Diseases，2024年的影响因子为8.2，累计发文量42篇，被引频次高达3 148次，表明该期刊论文质量较高，在领域内有着较高影响力。被引频次排名前10的期刊中，影响因子最高的期刊为Kidney International，2024年的影响因子为14.8，被引频次为760次，累计发文量仅15篇，表明该期刊对所刊登论文质量要求较高，在领域内有着较高学术影响。
2.6 研究热点
2.6.1 高频关键词分析
频次排名前10的高频关键词如表3所示，发现在抗感染药物肾毒性的相关研究中，出现频次前3的抗感染药物依次为万古霉素（659 次）、氨基糖苷类（632次）和多黏菌素类（433次）。对于这些抗感染药物，研究热点主要聚焦在两个方面，一方面是肾毒性相关危险因素研究，患者肾功能不全、高龄以及联合应用具有肾毒性的药物均会增加肾毒性发生风险，这也是重症患者（282次）使用抗感染药物后更易诱发肾毒性的原因。在危险因素研究中，药动学研究（454 次）最为广泛，通过对患者进行治疗药物监测，并使用药动学参数（如：药物峰/谷浓度、肾脏清除率等）来预测和评估患者肾毒性，以此来调整患者给药剂量和频率，最终达到避免或改善患者肾毒性的目的；另一方面是肾毒性分子机制研究，分子机制研究主要集中在氧化应激（455次）和凋亡（264次），以此来为预防或治疗肾毒性提供潜在的治疗靶点。
2.6.2 关键词聚类分析
关键词聚类图谱如图7所示，图中聚类模块值（Modularity Q）=0.774，聚类平均轮廓值（Weighted Mean Silhouette S）=0.8978，通常情况Q值＞0.5，S值＞0.7意味聚类结构显著 [11]。根据聚类结果，可以将研究热点主题归纳为三大类，首先是#1 colistin、#5 gentamicin和#8 tazobactam所代表的抗感染药物类，除了“2.6.1”项下所提到的抗感染药物外，β-内酰胺类药物也是与肾毒性高度相关的药物。其次是#2 NGAL、#3 impact、#4 sepsis和#7 mortality所代表的临床诊疗类，该主题主要涵盖了肾毒性的早期诊断、生理病理和预后，通过对这4个聚类以及每个聚类内的关键词分析可知，在患者诊疗过程中，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）这一生物标志物被广泛应用于早期急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的诊断；抗感染药物血药浓度检测、群体药动学和药效学等都是临床上研究药物肾毒性的重要方法；对于重症患者（主要为脓毒症患者），使用抗感染药物更容易诱发AKI，氨基糖苷类抗感染药物所致肾损伤预后相对较差多以死亡率表示。最后是#0 antioxidant和#6 oxidative stress所代表的肾毒性机制类，该主题聚焦于药物肾毒性的机制研究，其中氧化应激是研究最多的毒性机制，相应地，抗氧化剂就成为了预防肾毒性的研究热点。
2.6.3 关键词突现分析
根据关键词突现图（图8），可以将研究前沿热点分为3个阶段：2013—2017年，研究热点主要集中在氨基糖苷类抗感染药物以及该类药物所引发的肾脏疾病如急性肾衰竭和急性间质性肾炎，其中临床研究对象主要是住院患者，体外研究则聚焦于肾小管上皮细胞，脂质过氧化是该期间最受关注的肾损伤机制。这为后来药物所致肾损伤相关研究的深度发展奠定了基础。2018—2020年，该领域的研究不再局限于氨基糖苷类抗感染药物，人们开始了哌拉西林他唑巴坦等其他抗感染药物肾毒性的研究；同时给药剂量等因素开始受到临床广泛关注，这与上文提到的药代动力学与药效学研究密切相关。2021年至今，核因子-E2相关因子2（Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）介导的信号通路成为了该领域研究前沿；同时药师开始广泛参与进了该领域的研究，今后对于抗感染药物的合理应用，药师将同临床医生一样有着举足轻重的地位。
3 讨论
近10年来，抗感染药物肾毒性相关的研究已经发表4 069篇研究型论文，且该领域的研究数量呈逐年上升趋势。其中，美国和中国的学者在相关研究中贡献最大，Monash University是该领域内贡献度最高的国际权威机构。自2018年后，该领域论文的引用频次大幅增加，研究热度持续攀升，越来越多的国家和地区开始关注抗感染药物与肾毒性之间的联系，并开展更为深入的研究。当前研究在临床研究的基础上，同时开展了大量体内外基础研究，更多学者开始对药物所致肾毒性的潜在机制进行深入研究。
根据对文献检索结果的分析可知，庆大霉素、万古霉素、多黏菌素类以及β-内酰胺类相关肾毒性的研究在抗感染药物所致肾毒性领域占据较高比例。庆大霉素是氨基糖苷类药物中肾毒性最强的临床常用药物[16]，据报道庆大霉素相关肾毒性的发生率为8%~26%[17]，该类药物因在近端肾小管细胞蓄积而产生肾毒性，主要临床表现为急性肾小管坏死和范可尼综合征[18]。万古霉素是一种糖肽类抗感染药物，研究表明其相关肾毒性发生率在6%~15%之间[19-20]，万古霉素与庆大霉素产生肾毒性的机制相似，临床上主要表现为急性肾小管坏死和急性间质性肾炎[21]。β-内酰胺类药物相关肾毒性的发生率目前尚无充分的流行病学证据支持[16]，有大量研究报道，该类药物如哌拉西林他唑巴坦与万古霉素联合使用会显著增加AKI的发病率[22]，β- 内酰胺类药物主要通过迟发性T细胞介导的（IV型）超敏反应来诱发急性间质性肾炎[2]。另外，多黏菌素类药物作为抗多重耐药的多肽类抗生素，其肾毒性发生率可高达60%[23]，高发生率主要与多黏菌素在肾小管内被广泛重吸收有关，临床上主要表现为急性肾小管坏死[24]。因此，在使用这些抗感染药物时，应尽量避免联合给药，并对患者进行治疗药物监测，以便为患者提供个体化用药建议；此外，还应同时监测患者肾功能变化，肾功能不全的患者需权衡利弊后再考虑是否使用该类药物。
在抗感染药物所致肾毒性的潜在机制研究中，氧化应激与凋亡是研究最广泛的分子机制。大量研究表明，氨基糖苷类、β-内酰胺类和多黏菌素类等抗感染药物所诱发的肾毒性均与氧化应激有关，进而引起细胞凋亡从而导致肾脏损伤的发生 [25-27]。Nrf2和NF-κB介导的信号通路属当下研究最广泛的两条信号通路。Nrf2是作为机体抵御氧化应激的一个重要转录因子，通过与抗氧化反应元件相互作用，从而诱导下游抗氧化基因的表达，起到保护细胞的作用[28]；NF-κB转录因子主要参与细胞的炎症和免疫反应等过程，NF-κB信号通路的过度激活通常与自身免疫、慢性炎症和各种癌症有关[29]。抗感染药物能够通过抑制Nrf2介导的抗氧化作用[30-31]或过度激活NF-κB介导的炎症反应来发挥肾毒性作用[32-33]。最近的一项系统分析表明，在氨基糖苷类药物诱发肾毒性的动物模型中，抗氧化剂是最有效的肾脏保护药物，其肾脏保护作用要优于钙通道阻滞剂和血管扩张剂等药物[34]。从肾损伤机制着手，将抗氧化剂作为肾脏保护药物应用于临床有着潜在的发展前景。
本次文献计量学的分析，有助于对抗感染药物相关肾毒性这一领域的研究热点有了直观的了解，其中关键词突现分析展现了该领域未来可能的发展趋势。然而，由于文献计量学分析方法主要呈现分析对象的数量或出现频次，从而导致目前正处于起步阶段的研究以及少数最新的研究成果因数量或频次较低而无法呈现。因此，该方法对于研究热点的预测较为准确，但对于未来发展趋势的预测可能存在滞后，为了弥补这一不足，笔者对近两年所发表的文章进行了深入分析。
最近两年的研究在抗感染药物诱发肾毒性机制和肾毒性相关生物标志物等方面取得了重大进展。坏死和铁死亡是近年来被发现的新型细胞死亡形式，已被证实参与抗感染药物所致肾毒性。Hu等[35]研究发现，坏死性凋亡可能是庆大霉素诱导AKI的重要因素，庆大霉素通过上调肾小管细胞中坏死性凋亡相关蛋白，丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶1（receptor-interacting protein kinase 1，RIPK）1、RIPK3、混合谱系激酶域样蛋白（mixed lineage kinase domain-like，MLKL）和磷酸化MLKL的表达，从而诱导AKI。Georgiev等 [36]发现庆大霉素诱导的肾毒性还与铁死亡密切相关，庆大霉素通过降低肾脏细胞谷胱甘肽过氧化物酶-4活性来诱导铁死亡，从而诱导肾损伤。Li 等 [37]最新研究发现，多黏菌素B诱导的肾损伤也与铁死亡有关，多黏菌素B通过激活肾小管细胞中的肿瘤抑制因子p53，降低溶质载体家族7成员11和升高转铁蛋白受体蛋白1的表达，来诱导铁死亡从而导致AKI。由此可见，肾损伤机制的研究仍在不断深入，未来将有更多机制被阐明，这对于肾损伤治疗药物的选择及新药研发具有重要意义。在新型生物标志物的探索过程中，Hart等[38]发现，尿液中可溶性促凋亡基因（可溶性Fas），可以作为诊断近端小管上皮细胞损伤的生物标志物；Shady等[39]发现血清胱抑素C可以作为诊断新生儿AKI的早期生物标志物；Petejova等[40]研究表明，microRNAs中的miR-15a-5p、miR-155-5p、miR-192-5p和miR-423-5p均可作为肾损伤的诊断或治疗工具，这些新型生物标志物的发现，为临床诊断肾损伤提供了新思路。
综上所述，本次计量学分析首先对抗感染药物与肾毒性相关领域研究的国家、作者、机构以及期刊发文量和被引频次进行了可视化分析，从中可以直观地看出我国的研究特点在于数量庞大而质量偏低，这就需要我国该领域的研究人员不断提高论文深度。其次从关键词的共现和聚类分析可以看出，万古霉素、氨基糖苷类、多黏菌素类和β-内酰胺类抗生素是研究最多的抗感染药物，这些药物极易诱发肾损伤；该类药物肾毒性的研究热点，则从早些年病理机制的研究转移到了分子机制的研究，氧化应激与凋亡成为了当前研究热点。最后通过对近两年的研究深入分析后发现，如何对肾毒性进行早期诊断、如何降低抗感染药物的肾毒性以及对抗感染药物诱导肾毒性的分子机制进行更广泛更深入的研究将会是该领域未来的发展方向。然而，目前研究，尤其是诱导肾毒性机制的研究还处在实验室阶段，并未应用于临床，因此将研究成果向临床转化是当下研究者需要进一步努力的方向。
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