目的  本研究旨在通过美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，深入挖掘维立西呱的可疑不良事件信号，以期为临床实践提供潜在药物风险的预警。

方法  汇总2021年第1季度维立西呱上市至2024年第3季度的FAERS报告，筛选维立西呱作为首要怀疑（PS）的药品不良事件（ADE）报告，利用《监管活动医学词典》中的系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）对ADE进行标准化，采用药物警戒领域通用的报告比值比法（ROR）和比例报告比值比法（PRR）进行风险信号挖掘。

结果  以维立西呱作为PS的ADE报告共计755例，其中75岁以上的高龄患者占比高达21.55%，且其上报的ADE适应症主要集中在慢性心力衰竭方面。通过ROR与PRR法计算，共发现127个阳性信号。按照SOC，心脏器官疾病类的不良事件术语信号最强；按照PT分类，低血压、头晕、贫血的发生率信号凸显，与药品说明书中的描述相吻合。在老龄患者群体中，贫血与肾功能衰竭的信号尤为突出。

结论  本文通过挖掘和分析FAERS数据库中的维立西呱ADE信号，与药物说明的记载基本一致，整体安全可控。低血压、头晕、贫血是阳性信号较为显著的不良事件，与既往临床研究结论基本保持一致。对≥75岁的老年人而言，贫血信号尤为明显，肾功能损害出现阳性信号，提示临床注意对老年人用药监护，进一步保证用药安全。

维立西呱（vericiguat）的作用机制包括两个方面：一方面，通过独立于一氧化氮的结合位点直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，从而增强环磷酸鸟苷酸环化酶途径；另一方面，通过稳定一氧化氮与结合位点的结合，使可溶性鸟苷酸环化酶对内源性一氧化氮敏感[1]，适用于近期心力衰竭失代偿经静脉治疗后病情稳定的射血分数降低（射血分数＜45%）的症状性慢性心力衰竭成人患者，以降低发生心力衰竭住院或需要急诊静脉利尿剂治疗的风险。在维立西呱的大型Ⅲ期临床研究（VICTORIA试验）中，维立西呱表现出良好的安全性，症状性低血压和晕厥在接受维立西呱的患者中比在接受安慰剂的患者中更常见。在最初的16周随访中，接受维立西呱的患者的血红蛋白水平略低于接受安慰剂的患者，两组药物不良事件（adverse drug events，ADE）的总体发生率相似。此外，研究发现，相比于安慰剂组，维立西呱组贫血发生率较高（7.6% vs. 5.7%）[2]。维立西呱作为应用在心衰领域的创新药，其安全性有待于真实世界研究进一步验证。既往心衰领域的ADE研究中发现[3-5]，由于心衰高发于高龄患者中，其有各器官功能生理性减退，肝肾功能血流量减少，药物代谢减慢的特征[6]，在≥75岁的超高龄患者中，维立西呱的ADE警戒工作尤其值得关注[7]。

本研究通过数据挖掘方法，报告比值比（reporting odds ratio，ROR）与比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）两种方法[8]，对自2021年维立西呱以来美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS）中维立西呱相关的ADE产生的药物警戒信号进行分析与挖掘，采用药物警戒常见的信号挖掘方法，关注≥75岁这一群体，探讨维立西呱的药物安全性风险。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究通过下载FAERS数据库（https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda- adverse-event-reporting-system-faers-database）中按照季度上传的ASCII格式ADE文件，由7个数据表组成，包括患者人口统计和管理信息、药物信息、ADE、患者结果、报告来源、药物治疗开始和结束日期以及使用/诊断适应证。汇总2021年第1季度维立西呱在美国上市至2024年第3季度的全部文件，通过唯一的primary ID匹配起来，形成ADE报告的7个方面。利用R语言（Version 4.4.1）中FAERS包[9]进行数据读取与整理，形成本次研究的数据集。通过监管活动医学词典（MedDRA 27.1）对数据进行标准化。

1.2 数据清洗

为了避免FAERS中重复报告的现象影响药物警戒信号挖掘的敏感度。按照报告时间及“primary ID”对报告进行排序，确保每个病例在药物使用和不良反应上完全匹配的情况下，只保留最新的报告信息，当2个病例在药物使用及产生的不良反应上完全吻合，即使在性别、年龄、报告来源国家、事件发生的时间、起始日期或药物适应症等任一或多个方面存在差异时，仍将这些病例视为重复。以此原则对数据进行清洗和降重。

其后，以“VERQUVO”和“VERICIGUAT”为药品名称，筛选以维立西呱为首要怀疑（primary suspect，PS）的ADE建立目标药物集。在其中筛选患者人口统计和管理信息表中年龄一列明确记载年龄≥75岁的报告，建立高龄患者集。

1.3 数据分析

本研究依托2×2比例失衡的列联表数据（表1），运用ROR与PRR两种方法对潜在风险信号进行深入挖掘[10-12]。计算ROR值及其对应的95%置信区间（confidence interval，CI），同时也计算PRR值及统计量，旨在筛选出可能的ADE信号。当满足以下任一条件时，即视为产生了1个阳性信号：①在使用ROR法时，需满足ROR的95%CI下限＞1，且相关的病例报告数量≥3例；②在使用PRR法时，则需满足PRR值≥2，χ²≥4，且病例报告数量同样不少于3例。ROR与PRR的数值越高，表明所挖掘到的信号强度越大，也即药物与ADE之间的关联性更为显著。

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  表格1 比例失衡列联表及计算公式

  Table 1.Disproportionate league table and calculation formulae

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2 结果

2.1 维立西呱ADE的基本情况

2021年第1季度至2024年第3季度共15个季度中，获得ADE报告6 570 236个，经去重后剩余5 571 834个。其中以维立西呱为PS的报告有755个，明确≥75岁的高龄患者167个。其中男性占比明显较高（61.16% vs. 28.65%）。从年龄分布上来看，过半数ADE未报告患者年龄，在明确年龄的ADE当中，无未成年事件。18~65岁患者占总比报告数的7.74%，而≥75岁的高龄患者占总体报告数的21.55%，在明确年龄ADE当中占比最高。适应症集中在获批的适应症心力衰竭，ADE事件结局以住院占比最高。具体见表2。

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  表格2 维立西呱ADE报告基本信息

  Table 2.Basic information of vericiguat-related ADE reports

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按照季度分析ADE上报频数，在上市前2年，ADE报告频数逐个季度上升，在2022年第4季度达到顶峰，2023年至2024年第3季度ADE事件频数有逐渐下降的趋势，具体见图1。

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  图1 按季度维立西呱ADE报告数量

  Figure 1.Number of vericiguat-related ADE reports by season

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2.2 维立西呱ADE检测结果

按照系统器官分类（system organ classes，SOS），研究共涉及到24个系统，心脏器官疾病、血管与淋巴管类疾病显示出阳性信号。全身疾病及给药部分各种反应事件数报道最多，但并未报道阳性信号。此外，值得关注的是，各类检查有接近阳性信号的反应（95%CI下限为0.998），以维立西呱为PS对象的ADE中检查指标异常广为报道较多。具体见图2。

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  图2 维立西呱ADE ROR森林图SOS

  Figure 2.ROR forest diagram of vericiguat-related ADE by SOS

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本次研究共检出127个阳性信号，ADE按照首选术语（preferred terms，PT）分级，ROR值降序排列前20名分布具体见表3。排名前3位的ADE为慢性右心室衰竭、心脏再同步治疗和心胸比升高，与维立西呱适应症明显相关。其他事件包括直肠癌复发、脸盲症、异食癖等是新发现的ADE。

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  表格3 按ROR排列的维立西呱风险信号挖掘结果

  Table 3.Vericiguat risk signal mining results sorted by ROR

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按照ADE报道数排序，低血压、死亡、心力衰竭、头晕是排名前4位的ADE。低血压是临床试验中重点观察的ADE，虽然在事件数上排名靠前，但阳性信号强度并不强。贫血事件是数量上排名前9的ADE，表现出弱阳性信号。具体见表4。

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  表格4 按ADE数量排列维立西呱风险信号挖掘结果

  Table 4.Vericiguat risk signal mining results sorted by number of ADE

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2.3 维立西呱阳性信号特征

将患者的ADE进行信号挖掘，发现的阳性信号PT及其对应的SOS见表5。其中≥75岁高龄患者贫血、肾功能损害数量相比于全人群的信号更为凸显，产品的处方、使用及可获得性问题，也是在高龄患者中值得注意的ADE。相比较而言，在＜75岁患者中发现消化不良和胃食管反流病体现出弱阳性的信号。

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  表格5 患者阳性信号分类及其ADE数量

  Table 5.Classification of positive signals and the number of ADE in patients

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3 讨论

自2021年维立西呱上市至今，其整体ADE信号挖掘显示，ADE风险可控[13]。与既往针对维立西呱进行的系统性综述及荟萃分析中结论一致 [14-17]。在一项同类型的基于FAERS数据的维立西呱不良反应挖掘研究中，基于全人群的ADE信号挖掘与本研究基本一致[18]。

值得注意的是，尽管排名靠前的阳性信号ADE主要集中在心脏器官疾病类别，但这并不意味着药物与这些ADE之间存在直接的因果关系。因此，在评估这些信号时必须谨慎，不能排除疾病本身对ADE信号强度可能产生的影响[19]。

血管与淋巴管类疾病中低血压是说明书中描述为非常常见的ADE（≥1/10），在维立西呱整体ADE信号挖掘当中，低血压事件仍然排名第1。考虑到维立西呱作为一种主要发挥诱导血管舒张功能的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的固有性质，低血压事件的出现在意料之中[20]。基于此，建议在维利西呱用药疗程内，应避免同时联合应用其他可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂以及磷酸二酯酶-5西地那非抑制剂等[21-22]。同类药物利奥西呱用于治疗肺动脉高压，也表现出了低血压这一不良反应[23]。头晕和晕厥也在数据挖掘当中表现出弱阳性信号，提示有症状的低血压及相应的神经系统不良反应需要临床医生的关注。

维立西呱诱导的贫血机制是多因素和复杂的，可能涉及维立西呱对红细胞衰老和随后循环红细胞减少的影响，而不影响其他血系[24]。在VICTORIA试验中针对血红蛋白指标与贫血事件进一步分析发现，贫血在试验随机分组时较为常见，在96周的随访中，血红蛋白未进一步下降，血红蛋白/血细胞比容的比率保持不变，贫血事件的发生与维立西呱的疗效无相关性[25]，本研究发现25个贫血ADE，在有年龄报道的17个ADE当中，全部为年龄＞75岁。老年人贫血是一种常见病症，尤其是患有心力衰竭的老龄患者普遍健康状况较差[26]，可见在高龄患者使用维立西呱更加需要临床监护，在已经存在红细胞偏低的老年患者当中使用维立西呱注意观察随访。

维立西呱是一种清除率较低的药物，在健康受试者中的清除率为1.6 L/h，约53%的剂量经尿液排泄（主要以N-葡萄糖醛酸苷形式），45%的剂量经粪便排泄（主要以维立西呱原形）[27]。在一项探究维立西呱使用后肾功能变化的临床研究中显示 [28]，使用维立西呱后，肾小球滤过率变化趋势与安慰剂组一致，使用维立西呱并不会肾功能显著减退。在高龄患者中，肾功能损害这一ADE显示出阳性信号，而在全年龄段患者的信号挖掘中并未发现，这可能与老龄患者肾功能较差、合并用药较多等因素相关。高龄患者由于生理机能下降，心肾功能储备减少，更容易发生心肾综合征，表现出血清肌酐升高、尿量减少、电解质紊乱的临床症状[29-30]。针对高龄患者，考虑其基础肾功能，进行肾功能检测，合理调整剂量是十分必要的，当发现肾功能恶化或者高血钾症时，及时进行临床干预[31]。

FAERS是FDA向公众免费开放的数据系统，其数据来源广泛，主要集中于欧美国家，且上报方式多样。虽为药物安全监测的重要工具，但存在一定局限性。其数据质量受多种因素影响，如上报偏差、信息不完整等，导致难以准确计算ADE发生率，且因果关联判断需谨慎。通过数据挖掘得到的信号并不能直接证明药物与事件之间存在必然的因果关系，这种关联性还需要进一步的评估和验证[10, 19, 32]。

综上，本文通过挖掘和分析FAERS数据库中的维立西呱ADE信号，与药物说明的记载基本一致，整体安全可控。低血压、头晕、贫血是阳性信号较为显著的ADE，与既往临床研究结论基本保持一致。对≥75岁的老年人而言，贫血信号尤为明显，肾功能损害出现阳性信号，提示临床注意对老年人用药监护，进一步保证用药安全。

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