目的  本文对3D打印技术制备不同剂量的华法林钠药片在临床应用中的情况进行统计分析，旨在评估3D打印华法林钠片在临床应用中的可行性及其疗效。

方法  根据临床常用剂量，采用3D打印技术将华法林钠与辅料按设定比例制备成药片。通过医院信息系统和中国医院药物警戒系统回顾性统计2023年1月至12月3D打印华法林钠片在南方医科大学附属广东省人民医院各科室的应用情况及不同剂量的使用分布。评估服用3D打印华法林钠片的患者（3D打印组）和未服用3D打印华法林钠片的患者（非3D打印组）国际标准化比值（INR）达标情况和剂量调整次数，调查患者、药师及医护人员对3D打印华法林钠片的满意度。

结果  3D打印华法林钠片的主要应用科室为心外科，其次为心内科和产科。剂量分布中，使用最广泛的剂量为2.25 mg，其次为0.75 mg。在全院应用中，3D打印组的INR达标率显著高于非3D打印组（P＜0.05）。3D打印组的剂量调整次数显著少于非3D打印组（P＜0.05）。满意度调查显示，大部分的患者、药师及医护人员愿意继续使用3D打印华法林钠片这种剂型。

结论  3D打印技术制备华法林钠药片INR控制更稳定，剂量调整需求更少，可更好满足患者个体化用药需求，减少剂量误差，获临床医务工作者和患者的认可。

华法林是一种常见的口服抗凝剂，主要用于治疗静脉血栓形成和肺栓塞，预防人工心脏瓣膜血栓栓塞，并降低复发性心肌梗死和血栓栓塞事件的死亡风险。然而，由于华法林的治疗窗窄及个体间差异较大，且伴随严重的不良反应，其临床给药一直充满挑战[1]。据报道，华法林相关的大出血事件发生率高达16%，而致死率则高达2.9%[2]。目前市场上仅有2.5 mg和3 mg两种固定剂量的华法林钠片，药师通常通过切分、磨粉或者药品溶解等方式进行手工分剂量，但这些方法存在剂量不准确、耗时费力且辨识度低的问题[3]。因此，华法林的分剂量给药急需一种智能且精准的解决方案。3D打印技术是医药领域一项具有革命创新的技术。通过计算机设计数字模型，3D打印技术能够对市售药品粉末进行再成型，并精确控制每片药物的含量[4]。相比传统的研磨称重封装方式，3D打印不仅能将剂量误差控制在10%以内，确保药物稳定性和治疗效果，还可灵活制备极小剂量或特定剂量药物，以满足个体化治疗需求。此外，3D打印药片外观规整、易于吞服，有助于提升患者依从性，并减少因运输、分装或服药过程中可能导致的有效成分损失。更重要的是，该技术实现了分剂量生产的自动化和标准化，降低了人为误差，提高了可追溯性和药物制备的安全性。因此，本研究对3D打印华法林钠片的临床应用情况、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）达标率以及患者与医务人员的满意度进行了回顾性分析，以探讨3D打印华法林钠片的优势和不足，进一步推动华法林个体化用药的实现。

1 资料与方法

1.1 研究对象

通过医院信息系统（Intelegent Intelegrate Hospital System，IIH）和中国药物警戒系统（China Hospital Pharmacoviglance System，CHPS）调取2023年1月至12月南方医科大学附属广东省人民医院应用华法林钠片的患者资料。纳入标准：①住院期间服用华法林钠药片；②服用华法林钠片≥3次；③住院期间监测INR次数≥3次。排除标准：资料不完整或未完成本研究。本研究已通过南方医科大学附属广东省人民医院伦理委员会审批（伦理审批号：KY2025-271-01）。

1.2 方法

纳入数据内容包括患者的住院号、住院科室、华法林钠服用剂量、出院末次INR值。根据患者是否服用3D打印华法林钠片≥3次，分为服用3D打印华法林钠片的患者（3D打印组）和未服用3D打印华法林钠片的患者（非3D打印组）。

将市售华法林钠片（Orion Corporation Orion Pharma，批号：2215967，规格：3 mg/片）研磨粉碎后与黏合剂羟丙甲纤维素、75%药用乙醇均匀混合，搅拌制备成打印糊剂，以保证其适宜的流变性和成型性能。将搅拌配成糊状的打印原浆料，装配到3D打印机（型号：BS3.2，德国GeSiM）的料槽中。根据临床需求，设计华法林钠的剂量为0.5、0.75、1、2、2.25、2.5  mg。在计算机软件中设置打印参数、生成打印模型，打印出不同剂量的药品，并用不同的图案加以区分 [5]。打印完成后，对3D打印药片进行质量检测，质量检测采用随机抽检方式，每批次抽取样本进行片重差异、含量均匀度、崩解时限、外观检查等关键指标检测，确保符合《中国药典（2020年版）》标准[6]。为保障存放稳定性，药品将避光、密封包装，存储于15~25℃、湿度≤60%的环境中，6个月内用完。于上述条件下开展了周期性抽样检测，结果显示其含量及溶出度在整个贮存周期内均符合《中国药典》规定的标准范围。

1.3 INR值评价

华法林的说明书建议，人造心脏瓣膜患者预防血栓栓塞并发症，INR目标为2.5~3.5。对于其他适应症患者，建议保持在2.0~3.0。《心房颤动诊断和治疗中国指南》[7]建议，服用华法林的房颤患者，其INR目标应维持在2.0~3.0。《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[8]推荐华法林的最佳抗凝强度为INR 2.0~3.0，二尖瓣置换术后或植入2个瓣膜的患者建议INR目标为2.5~3.5。然而，国内研究表明，我国患者机械瓣置换术后出血并发症的发生率显著高于欧美国家，但栓塞发生率则较低[9-10]。因此，许多国内研究机构和学者推荐采取较低强度的华法林抗凝治疗，目标INR为 1.5~2.0[11-15]。《心脏瓣膜外科抗凝治疗中国专家共识》[16]结合国人自身凝血情况，建议高出血风险者INR目标为1.8~2.5，低出血风险者INR目标为2.0~3.0。鉴于本研究患者来源于多个科室，涉及多种适应证如机械瓣置换、房颤、静脉血栓栓塞症、妊娠合并血栓等，为控制变量并减少统计误差，本研究统一采用INR 1.8~3.0作为达标范围，兼顾了常见抗凝目标范围的覆盖性与研究的可比性[17-20]。若患者出院前最后一次INR测定值位于该安全范围内，则认定为“达标”；未达到安全范围下限或超过上限者，则为 “未达标”。

1.4 满意度调查

患者方面，选取住院期间服用3D打印华法林钠片的患者50例进行问卷调查。纳入标准：①住院期间服用华法林钠片；②在住院期间使用3D打印华法林钠片；③患者有足够的理解能力和判断能力，语言表达清晰。排除标准：①具有严重的认知障碍；②无法配合完成问卷调查。其中，问卷调查内容包括对3D打印华法林钠片的疗效、安全性、服药方便情况、整体满意度。单项评分0~5分，总分20分。对是否愿意继续使用3D打印药片进行计数统计。

药师、医护方面，对使用3D打印华法林钠片的药师和医护各30名进行问卷调查。纳入标准：①为患者开具过3D打印华法林钠医嘱或执行过3D打印华法林钠医嘱；②具有足够的理解能力和判断能力，愿意配合进行问卷调查者。排除标准：①入职1年以内工作人员；②实习、轮转和进修人员。其中，问卷调查内容包括对3D打印华法林钠片的外观、减少用药错误、工作效率、整体满意度。单项评分0~5分，总分20分，且对是否愿意继续使用3D打印药片进行计数统计。

1.5 统计学分析

通过EXCEL表格导出和录入数据，并通过Python 语言进行数据整理与统计。使用 pandas和isin()读取和匹配原始 Excel 数据，整理为包括患者的住院号、住院科室、服用华法林剂量、INR值的表格，然后通过Excel的高级筛选功能统计临床应用情况。使用groupby()和diff().ne(0).astype(int)方法计算剂量调整次数。采用SPSS 26.0进行数据分析，计数资料用n（%）表示，INR达标率的组间比较使用χ²检验。非正态分布的计量资料用中位数和四分位数[M（P₂₅，P₇₅）]描述，剂量调整次数的组间比较采用Mann-Whitney U检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3D打印华法林钠片外观设计

通过3D打印技术制作的华法林钠片，不同剂量的药片具有不同的形状和内部结构，以便区分。在低剂量（0.5~1 mg）中，药片设计为心形，具有较为简单、稀疏的网格结构（图1）。而在高剂量（2~2.5 mg）中，药片采用椭圆形或圆形外观，内部网格结构的密集程度逐渐增加，填充度更高。通过改变几何形状和网格密度来区分不同剂量，从而实现个体化给药。

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  图1 3D打印不同剂量的华法林钠片

  Figure 1.Warfarin sodium tablets fabricated by 3D printing at different strengths

  注：A. 0.5 mg；B. 0.75 mg；C. 1.0 mg；D. 2.0 mg；E. 2.25 mg；F. 2.5mg。

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2.2 3D打印华法林钠片的应用科室和剂量

应用3D打印华法林钠片科室主要是心外科，合计占比为82.04%。其次为心内科和产科，分别占比6.02%和2.31%。剂量方面，其中剂量应用最多的为2.25 mg，全院用量为2 443片，其中心外科用量为2 068片，心内科用量为151片，产科用量为39片。其次为0.75 mg，全院用量为1  576片，其中心外科用量为1 270片，心内科用量为92片，产科用量为74片。具体见表1。

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  表格1 不同剂量的3D打印华法林钠的应用 [n（%）]

  Table 1.Applications of 3D-printed warfarin sodium at different doses [n (%)]

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2.3 应用3D打印华法林钠片患者INR值分析

结果显示，在心外科、心内科及全院总体中，3D打印组的INR达标率、剂量调整次数均显著高于非3D打印组（P＜0.05）；在产科患者中，两组INR达标率、剂量调整次数差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表2和图2。

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  表格2 应用3D打印组与非3D打印组INR统计

  Table 2.INR Statistics of Patients in the 3D printing Group and the non-3D printing Group

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  图2 3D打印组和非3D打印组剂量调整次数统计图

  Figure 2.Statistical Comparison of Dose Adjustment Frequency Between the 3D Printing Group and the non-3D Printing Group

  注：aP＜0.05。

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2.4 患者、药师与医护对华法林钠3D打印药片的满意度情况调查

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  表格3 患者、药师与医护人员对3D打印华法林钠片的使用情况调查

  Table 3.Survey on the use of 3D-printed warfarin sodium tablets among patients, pharmacists, and healthcare professionals

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##患者对3D打印华法林钠片的评分中位数为18.5分，45例（90.00%）患者表示愿意继续使用 3D打印华法林钠片。药师的评分中位数为19.0分，为3个群体中评分最高，30名（100.00%）药师表示愿意继续使用该技术制备的药片。医护人员的评分中位数为18.0分，27名（90.00%）医护人员表示愿意继续使用 3D 打印华法林钠片。具体见表3。

3 讨论

本研究通过对应用3D打印华法林的患者INR情况统计以及应用满意度调查，发现3D打印华法林钠药片在临床应用中效果良好，且获得临床工作人员和患者的广泛接受。研究结果表明，应用3D打印华法林钠片的科室主要是心外科，心外科的患者常常需要长期抗凝治疗，特别是接受心脏瓣膜置换术或心脏移植术后的患者，华法林是常规的抗凝药物。其次为心内科和产科，这些科室的特殊情况也需要抗凝治疗。例如，心内科的患者多为房颤、静脉血栓栓塞等需要长期抗凝的病例；产科则可能涉及妊娠合并血栓的患者，并且华法林不分泌进入乳液，哺乳期可继续华法林治疗[21]。剂量应用方面，本研究最常用的剂量为2.25 mg，其次为0.75 mg，其他剂量（如0.5、1.0、2.0  mg等）也有一定的使用情况。华法林的用药剂量与患者的基因多态性、年龄、体重、饮食、疾病以及具体手术类型等有关[22]，这些数据反映了不同科室患者在抗凝治疗中的多样化需求，也表明3D打印技术能够根据不同患者的需求提供灵活的剂量调配的应用前景。

本研究比较了3D打印组与非3D打印组在INR达标率及剂量调整次数方面的差异。结果显示，在心外科、心内科及全院总体，3D打印组的 INR达标率显著高于非3D打印组，而在产科患者中，两组无显著差异，可能主要由于样本量有限，统计效能不足，难以得出稳定可靠的结论。此外，3D 打印组的剂量调整次数显著少于非3D打印组，提示 INR 控制更稳定，剂量调整需求更少。尽管3D打印组的达标率优于非3D打印组组，但总体达标率仍未超过50%，提示抗凝治疗的达标控制仍存在挑战。这可能与患者依从性差异、饮食与合并用药等干扰因素有关，也反映出INR控制受多因素影响，单纯依赖剂型优化尚难以完全解决，需结合临床管理和个体化用药策略进一步提升达标水平。INR 作为华法林抗凝治疗的关键监测指标，其稳定性直接影响患者的治疗效果与安全性。本研究通过 3D 打印技术实现更精确的个体化剂量调整，减少 INR 波动，提高达标率，尤其在心外科和心内科患者中效果显著，这可能与3D打印技术能够根据患者个体化需求精确调整剂量，从而减少剂量调整频率、降低 INR 波动风险有关。此外，临床上通常结合患者病情对 INR目标值进行个体化调整[23-25]。例如，许多国内研究机构和学者建议采用较低强度的华法林抗凝策略，对非瓣膜性房颤患者，华法林强度INR为1.7~2.5时脑栓塞发生率显著降低，且可减少出血事件发生[14]。一般机械瓣置换术后推荐INR目标范围为1.5~2.0，而二尖瓣置换术后或植入两个瓣膜的患者则建议INR目标为2.5~3.5[8]。《心脏瓣膜外科抗凝治疗中国专家共识》[16]结合国人自身凝血情况，建议高出血风险者INR目标为1.8~2.5，低出血风险者INR目标为2.0~3.0。然而，本研究为更符合临床常规抗凝管理，同时减少极端值对统计分析的影响，选择的INR达标范围为1.8~3.0，可能会对达标率的计算产生一定偏差。因此，未来研究可进一步细化INR目标范围，针对不同病情分层分析，以优化抗凝策略并提高研究的临床适用性。

本研究调查问卷结果显示，大部分的患者、药师和医护人员对于3D打印华法林钠片的临床应用表示满意。患者方面，3D打印药片的剂量精确性提高了其用药依从性，减少了因药片分割不当导致的剂量调整和不良反应。药师和医护人员则对3D打印技术的操作简便性和对个体化治疗的适应性表示认可。这些结果表明，3D打印技术不仅能够提高患者的治疗效果，还能获得各方临床工作人员的广泛接受。但仍有少数患者及医护不愿意继续使用，是由于目前3D打印华法林钠片尚未市售，患者出院后无法直接购得相同剂型的药物，因此在出院带药时，医护人员需额外进行用药交代，并指导患者如何正确分瓣药片以维持精准剂量。这一额外的操作流程可能影响部分患者的接受度，也增加了医护人员的工作负担。因此，部分患者和医护人员在调查中表达了对该剂型持续使用的顾虑。后续应积极促进实现3D打印华法林钠片的商业化生产，并加强对患者教育和随访管理，进一步提高其临床接受度。

尽管3D打印华法林钠片在临床应用中表现出诸多优势，但仍存在一些局限性。首先，3D打印药片的制备时间相对较长，可能会影响紧急情况下的快速用药需求。其次，3D打印设备和耗材的成本较高，尚未在各级医疗机构中广泛普及，这在一定程度上限制了其大规模推广。此外，3D打印技术虽然能够精确控制药物剂量，但其长期稳定性和药物释放特性仍需进一步研究，以确保其在不同条件下的药效一致性[26-27]。

综上所述，本研究验证了3D打印技术制备华法林钠片在临床中的可行性和有效性。3D打印药片不仅提高了剂量的准确性，与传统分剂量方法相比，还可减少INR波动，提高达标率，充分体现了个体化用药的优势。尽管存在一些局限和挑战，但随着技术的进步和应用的推广，3D打印华法林钠片在个体化用药领域具有广阔的应用前景。

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