目的  基于转录组学筛选新的抗痛风药物并进行初步验证。

方法  从基因表达综合数据库获取痛风转录组数据，以|logFC|＞1和P＜0.05为截断值进行差异基因筛选，差异表达基因进行KEGG富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析，通过关联图谱（CMap）预测痛风候选药物，分子对接评估结合活性，预测化合物的“吸收、分布、代谢和排泄”和毒性特性。体外建立尿酸性人肾皮质近曲小管上皮（HK-2）细胞损伤模型，检测PD-98059对HK-2细胞白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达的影响。

结果  GSE214587痛风数据集中共筛选获得373个差异表达基因，其中包括228个上调基因和145个下调基因，这些基因主要富集分析于TNF、核因子κB、C型凝集素受体和丝裂原活化蛋白激酶等信号通路。PPI网络分析显示C-C基序趋化因子配体2、集落刺激因子2、TNF、丝裂原活化蛋白激酶激酶1、前列腺素内过氧化物合酶2、细胞因子信号抑制因子3、分化簇（CD）86、CD40、C-X-C基序趋化因子配体（CXCL）1、血管内皮生长因子A、CD14、CD274、B细胞淋巴瘤-2基因、CXCL2、类固醇受体辅激活因子和IL-1受体拮抗剂为痛风发病的核心基因。通过CMap平台预测发现丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂可用于痛风的治疗，预测的6个MEK抑制剂均有良好的成药性和安全性，且与MEK蛋白结合具有较高的结合能。细胞实验发现PD-98059可以逆转尿酸诱导的TNF-α和IL-6表达上调。

结论  转录组学结合CMap的药物发现方法可为抗痛风药物的研发提供一种新思路。

痛风是一种常见的由尿酸代谢失衡引起的疾病。单钠尿酸盐晶体在关节和软组织中慢性及（或）周期性的沉积，刺激局部组织释放大量炎症介质，进而引起痛风性关节炎[1]。流行病学调查显示，痛风在2017年的发病率为5.5%，由于当前饮食结构和生活习惯的改变，痛风在全球的发病率呈上升趋势[2]。目前针对痛风的发病机制主要分为3类治疗药物：抑制尿酸合成的药物、促进尿酸排泄药物和抗炎镇痛药物[3]。这3类药物长期使用，均会产生较为明显的不良反应，限制了临床使用，因此仍有必要寻找新的痛风治疗药物[4]。

关联性图谱（connectivity map，CMap），存储了超过19 000种化学干扰剂处理过的培养细胞的基因表达数据[5]。研究人员可以在生物学或病理学状态下上调和下调基因列表的基因表达特征来比对CMap，具有正向分数的药物可能会产生与感兴趣状态（查询状态）相似的基因表达结果，而具有负向分数的药物会产生与查询相反的基因表达模式[6]。因此，CMap可用于预测逆转病理学状态的候选化学物质。近年来，越来越多的研究使用CMap来发现针对各种疾病的具有潜力的小分子。如：Lee等[7]通过CMap比对发现齐墩果酸化学伴侣和瘦素增敏剂能显著改善肥胖。Uva等[8]使用CMap分析了神经母细胞瘤缺氧和常氧下的基因表达特征，确定了磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路抑制剂可作为治疗缺氧肿瘤和预后不良的神经母细胞瘤患者的新型候选化合物。

因此，本研究通过从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）中获得痛风转录组数据，分析获得痛风的基因表达特征，以此通过CMap预测具有抗痛风治疗效果的药物，并采用细胞模型初步验证药物的治疗效果，通过本研究为痛风治疗药物的发现提供一种新思路。

1 资料与方法

1.1 痛风差异表达基因分析

从美国生物技术信息中心GEO（National Center for Biotechnology Information-GEO，NCBI-GEO，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo）中检索痛风相关数据集[9]，选取GSE214587数据集进行下载，该数据集的平台为GPL24247 Illumina NovaSeq 6000。使用R语言的AnnoProbe 包对基因ID进行标准化转换。同时，对基因名称进行了功能注释。对表达矩阵进行log2转换以标准化基因表达值，确保数据符合正态分布，采用Limma包的removeBatchEffect函数校正潜在批次效应，以减少技术变异对结果的影响。使用Limma R包对两组样本进行差异表达分析，并采用FDR（False Discovery Rate）方法对原始P值进行多重检验校正，最终筛选标准为：|logFC|＞1且adj.P.Val＜0.05[10]，MetaScape（https://metascape.org/gp/index.html）平台对差异表达基因进行KEGG富集分析[11]。

为了评估差异表达基因之间的相互作用，采用STRING（https://cn.string-db.org/）（选择物种：物种：Homo sapiens；置信度：0.4）和Cytoscape网络分析软件构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction networks，PPI）网络，采用Network Analyzer工具来计算节点（基因）之间的关联程度（度值），找到位于网络中心的HUB基因，并绘制网络交互图[12]。

1.2 预测痛风治疗药物的预测和分析

差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）分为上调基因和下调基因，CMap（https://clue.io/about）平台预测痛风治疗药物，平台参数：Gene expression（L10000），Touchstone，Individual query，1.0。预测化合物中，负分越大表明化合物是痛风治疗药物的可能性更大。PubChem（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）平台获得化合物的蛋白结构数据库（Prorein Data Bank，PDB）结构文件，PDB平台（https://www.rcsb.org/）获得蛋白的SDF文件，Discovery Studio 2019进行LibDock和CDOCKER分子对接，分析化合物和受体之间的相互作用[13]。

获得化合物的Smile结构式，SwissADME平台（http://www.swissadme.ch/）预测化合物的“吸收、分布、代谢和排泄”特征[14]，ProTox-II平台（https://tox-new.charite.de/protox_II/）预测化合物的毒性[15]。

1.3 PD-98059对尿酸性HK-2细胞模型的保护作用

人肾皮质近曲小管上皮（HK-2）细胞（中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心）采用DMEM/F-12培养基，于37℃、5% CO2培养箱中传代培养。PD-98059（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：P276564）和尿酸（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：U105582）采用DMEM/F-12培养基配制成不同浓度上述含药培养基，与HK-2细胞孵育48 h后，采用MTT法测定PD-98059和尿酸对生长的影响。选取对数生长期HK-2细胞，将培养基置换为含有0.5 mmol/L尿酸的DMEM/F-12培养基（模型组）[16]，药物处理组在加入尿酸诱导的同时，加入对应浓度PD-98059，孵育48 h，取培养上清液，采用Elisa法测定上清液中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）（南京建成生物工程研究所，批号：H052-1-2）和白细胞介素（interleukin，IL）-6（南京建成生物工程研究所，批号：H007-1-1）浓度[17]。

2 结果

2.1 差异基因分析

从GEO数据库下载GSE214587数据集，数据集中包含18个转录组样本，其中包含3个正常细胞和3个单钠尿酸诱导的细胞转录组数据，通过筛选获得373个DEGs，其中包括228个上调基因和145个下调基因，见图1。

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  图1 痛风差异基因的火山图（A）和热图（B）

  Figure 1.Volcano map (A) and heat map (B) of differential gout genes

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进一步对这些DEGs进行KEGG富集分析，结果显示DEGs主要富集于TNF、核因子κB、C型凝集素受体和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等信号通路（图2）。

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  图2 痛风差异基因的KEGG富集分析

  Figure 2.Analysis of KEGG enrichment of differential gout genes

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应用STRING数据库和Cytoscape软件构建了DEGs的PPI网络，该网络由168个节点和847条边组成（图3），通过cytoHubba的计算，痛风差异表达核心基因按度值从高到低依次为C-C基序趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）、集落刺激因子2（colony stimulating factor 2，CSF2）、TNF、MAPK激酶1（MAPK kinase 1，MEK1）、前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）、细胞因子信号抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）、分化簇（cluster of differentiation，CD）86、CD40、C-X-C基序趋化因子配体（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）1、血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、CD14、CD274、B细胞淋巴瘤-2基因（B cell lymphoma-2 gene，Bcl-2）、CXCL2、类固醇受体辅激活因子（steroid receptor coactivator，SRC）和IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL1RN）等（图4）。上述16个基因均为上调基因。

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  图3 痛风差异基因的PPI网络

  Figure 3.PPI network of differential gout genes

  注：以度值最高的16个基因作为核心基因。

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  图4 痛风PPI网络中核心基因表达水平差异

  Figure 4.Differences in core gene expression levels in gout PPI network

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2.2 预测痛风治疗药物的预测

DEGs分为上调基因和下调基因，输入CMap平台预测获得抗痛风药物，预测分数前20的药物中包含6个MEK抑制剂、3个SRC抑制剂、2个快速加速纤维肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）抑制剂和2个PI3K抑制剂。MEK抑制剂分别为Selumetinib、PD-0325901、U-0126、PD-98059、AS-703026和MEK1-2-inhibitor（表1）。

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  表格1 CMap预测痛风治疗药物

  Table 1.CMap predicts gout treatment drugs

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MEK蛋白由MEK1基因编码，且MEK1基因为痛风PPI网络中的核心基因，因此选择MEK蛋白作为受体，6个MEK抑制剂作为配体进行分子对接，结果显示U-0126 LibDock分为76.498 6，其余5个小分子与MEK蛋白的对接分数均＞90，LibDock分≥90则表明配体与受体具有较强的亲和力，进一步分析显示MEK蛋白与6个MEK抑制剂均可产生较多的氢键、碳氢键、常规氢键和范德华力等（图5）。

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  图5 MEK与MEK抑制剂的分子对接图

  Figure 5.Molecular docking diagram of MEK and MEK inhibitor

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类药五原则中表明具有较好成药性的药物应该符合以下特征：分子量＜500；氢键供体的数量≤5个；氢键受体的数量≤10个；脂水分配系数的对数值（logP）≤5；旋转键的数量≤10个。对6个MEK 抑制剂进行成药性分析，结果显示6个化合物均未违反类药五原则，具有良好的成药性。此外，对化合物的药物口服毒性预测，结果显示6个化合物的半数致死量均＞800 mg/kg，表明具有良好的安全性（表2）。

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  表格2 6个MEK抑制剂的成药性预测

  Table 2.Predictions of drug properties of 6 MEK inhibitors

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2.3 PD-98059对尿酸性HK-2细胞模型的保护作用

MTT实验显示，0.5 mmol/L以下浓度尿酸和20  μmol/L PD-98059不影响HK-2细胞的生长，因此后续实验选取0.5 mmol/L尿酸构建HK-2细胞模型。不同药物处理后，模型组IL-6和TNF-α显著高于空白对照组（P＜0.05），10  μmol/L和20 μmol/L PD-98059组IL-6显著低于模型组（P＜0.05），5、10、20 μmol/L PD-98059组TNF-α显著低于模型组（P＜0.05），PD-98059可抑制尿酸诱导HK-2细胞的炎症反应。具体见图6。

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  图6 PD-98059对尿酸性HK-2细胞模型的保护作用（n=3）

  Figure 6.Protective effect of PD-98059 on uric acid HK-2 cell model (n=3)

  注：与空白对照组比较，aP﹤0.05；与模型组比较，bP﹤0.05。

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3 讨论

本研究通过PPI网络分析识别的16个核心基因均为上调基因，其生物学意义在于反映痛风中促炎通路的激活。这些基因富集于TNF、核因子κB和MAPK信号通路，与尿酸盐晶体诱导的炎症反应密切相关，这一特征与痛风急性发作的病理过程一致，提示上调基因在疾病进展中起关键驱动作用[18]。未筛选到下调基因作为靶点，可能是由于差异下调基因在PPI网络中的连接度较低，未达到cytoHubba算法识别为核心基因的标准，未来研究可进一步分析下调基因的功能，以探索其在痛风中的潜在保护作用及其作为治疗靶点的可能性。

本研究分析了痛风的基因表达特征，并通过CMap预测具有抗痛风治疗效果的药物，结果发现在高评分的20个药物中，其中有6个为MEK抑制剂，表明MEK可能是一个潜在的新抗痛风靶点。MEK作为MAPK激酶家族中的重要成员，介导其下游的靶蛋白细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1和ERK2磷酸化，调节MEK1/2、ERK1/2的表达，能够影响p-ERK介导的下游转录因子的表达，进而调控炎症反应[19]。在痛风的发病过程中，高尿酸浓度诱使尿酸盐沉积关节、肌腱、韧带等组织，激活MAPK信号通路，产生细胞黏附因子，促进炎性细胞的募集和炎症因子的表达 [20]。目前有较多研究报道中药可通过影响MEK发挥抗痛风作用，牛梦伟等[21]研究发现，“山银花-忍冬藤”药对可有效治疗痛风性关节炎，其机制可能与抑制Ras/MEK/ERK信号通路的活化，减轻炎症反应有关。在沈雨宇等[22]的研究中，通过网络药理学推测四妙勇安汤治疗大鼠痛风性关节炎的可能机制，并通过实验验证发现四妙勇安汤可抑制MEK1/2-ERK1/2蛋白的表达从而发挥作用。但是目前尚未见MEK抑制剂单药在痛风治疗中的应用。

在进一步研究中，对6个MEK抑制剂的成药性、毒性和MEK蛋白结合活性进行了分析。结果显示，U-0126的LibDock评分显著低于其他MEK抑制剂（均＞90分），表明其与MEK蛋白的结合亲和力较弱。分子对接分析表明，U-0126与MEK蛋白可能形成的氢键和范德华力较少，导致其结合稳定性不如其他化合物，因此在后续体外实验中未选择U-0126。在成药性预测中，6个化合物均完全符合类药五原则且具有良好的口服安全性。为了验证MEK抑制剂在痛风治疗中的潜力，结合文献调研，选择PD-98059进行下一步研究。PD-98059是一种三磷酸腺苷竞争性MEK抑制剂，对多种肿瘤均有抑制作用，如子宫内膜癌[23]、肝细胞癌 [24]、乳腺癌 [25]和黑色素瘤等[26]，此外，研究报道PD-98059具有改善心肺复苏后脑缺血再灌注损伤 [27]和抑制大鼠听泡成骨细胞增殖及分化[28]等作用。本研究中在体外建立了一个尿酸性HK-2细胞损伤模型，考察PD-98059的治疗作用。在痛风发病过程中，尿酸激活MAPK信号通路，释放大量细胞因子TNF-α、IL-6、转化生长因子、IL-1等。研究结果显示不同浓度PD-98059处理后，TNF-α和IL-6均显著下调，初步证明PD-98059具有抗痛风作用。

与现有抗痛风药物相比，MEK抑制剂展现出一定的优势。别嘌呤醇和秋水仙碱等治疗药物由于较大的毒副作用，限制了其在临床治疗中的使用。MEK抑制剂在临床肿瘤治疗中的应用（如PD-98059在乳腺癌、黑色素瘤中的研究）为其安全性提供了初步依据，且本研究预测显示其具有良好的成药性和低毒性。然而，其临床潜力仍需通过动物模型和临床试验验证，特别是需评估其长期安全性及与现有药物的联合治疗效果。

综上所述，本文采用转录组学分析获得了痛风的基因表达特征，并通过CMap预测和初步实验研究发现PD-98059是一种潜在的抗痛风药物。转录组学结合CMap的药物发现方法可为抗痛风药物的研发提供一种新思路。但本研究仍存在一定不足，如仅在体外模型（如HK-2细胞）中进行了初步验证，未使用动物模型进一步确认药物疗效和安全性，未直接评估与尿酸排泄或合成（如黄嘌呤氧化酶）相关的靶点，这也提示在未来的研究中加强相关研究，以增强结果的可信度和临床相关性。

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