目的  通过网络药理学方法探究人参活性成分抗三阴性乳腺癌的调控机制。

方法  通过TCMSP及Swiss Target Prediction数据库检索收集人参的有效成分及作用靶点。采用GeneCard、OMIM数据库获取三阴性乳腺癌靶点。通过STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白互作网络。利用Cytoscape中拓扑学分析筛选出前10个核心靶点。利用DAVID对交集靶点进行GO功能及KEGG通路富集分析。采用AutoDock Vina软件对核心成分与关键靶点进行分子对接验证。最后，利用Gromacs软件对分子对接的复合物体系实施50 ns分子动力学模拟。

结果  本研究共获得人参有效成分56个，靶点753个。人参与三阴性乳腺癌交集靶点277个。富集分析涉及1 377个GO条目，166个KEGG通路，主要与癌症通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路、表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂耐药性等通路相关。

结论  人参抗三阴性乳腺癌的作用具有多成分、多靶点、多通路协同调控特性。

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一种缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达的乳腺癌亚型，具有高侵袭性、易复发转移及预后差的特点[1]。随着技术的进步，TNBC的临床干预策略不断革新，主要包括外科手术、化疗、靶向治疗及联合治疗等治疗手段加上各种免疫及靶向药物，都取得了显著成效。但在目前临床治疗周期中可能诱发具有个体差异性的药物相关不良事件及继发病症[2]。近年来，中药因其显著的治疗效果和微小的不良反应，已成为癌症领域备受关注的研究热点。因此，基于中药筛选有效安全的抗肿瘤药物值得深入探索。

人参（Panax ginseng）作为五加科人参属的代表性药材，以大补元气、固本培元为核心功效，临床常用于脉象不固、元气虚脱等证候，并兼具补益脾肺、调节津液代谢及宁心安神的综合治疗价值[3]。现代研究表明，其化学成分主要包括人参皂苷、挥发油、人参多糖及黄酮类等[4]。其中人参皂苷被确认为核心活性成分，具有调节中枢神经、改善心血管功能、抗肿瘤及抗氧化等广泛的药理作用[5]。在抗肿瘤方面，人参整体上可抑制癌症干细胞的干性并增强适应性免疫反应。以人参为基础开发的抗癌药物已在临床中单独或联合其他疗法，广泛应用于肝癌、乳腺癌、胃肠肿瘤等多种肿瘤，展现出显著的免疫调节和重塑功能 [6-7]。多项研究揭示了人参皂苷Rg₃可通过上调促凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）相关X蛋白（Bax）、下调Bcl-2抗凋亡蛋白以及激活胱天蛋白酶3（Caspase-3）来显著促进TNBC细胞凋亡[8]，并能降低化疗耐药性诱导的程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达，恢复T细胞对癌细胞的杀伤能力[9]。人参皂苷Rh2则能抑制多种癌细胞生长活力，诱导细胞周期阻滞、凋亡、坏死和自噬[10]；此外，人参多糖可通过激活炎症反应抑制TNBC细胞增殖[11]，人参炔醇也能通过调控凋亡相关蛋白表达诱导或加速肿瘤细胞凋亡[12]。然而，这些研究多聚焦于单体成分的作用机制，对于全人参整体干预TNBC的复杂机制仍不清楚。因此，本研究运用全人参网络药理学整合分析方法，旨在系统解析其抗TNBC的“多成分-多靶点-多通路”调控框架。

网络药理学作为生物学与计算药理学的交叉学科，其研究手段主要通过融合生物信息学技术与传统草本医学体系，构建“成分-靶标-疾病”多维互作网络，为创新药物研发提供理论框架[13]。本研究基于网络药理学预测人参干预TNBC的关键靶点与通路，解析其药效组分及多组分协同调控机制，进一步为TNBC的研发和应用提供全新思路，推动其更广泛的科学应用与临床推广。

1 材料与方法

1.1 人参成分的筛选及靶点预测

中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology，TCMSP，https://tcmsp-e.com/tcmsp.php）检索人参的化学成分，再通过药物相似性（drug-likeness，DL）≥0.18对化合物进行筛查得到有效成分，利用PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）获取成分SMILES，将SMILES输入SwissTargetPrediction数据库（http://www.swisstargetprediction.ch/），选择种属“Homo sapiens”预测其作用靶点，并将所有得到的预测靶点合并去重。

1.2 人参和TNBC共有靶点获取

利用GeneCards（https://www.genecards.org/）、OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man，https://omim.org/）数据库，以“triple-negative breast cancer”为关键词，收集TNBC的相关靶点，删除重复靶点，再与人参有效成分作用靶点相映射，筛选出两者的共有靶点。

1.3 蛋白互作网络构建与分析

根据以上结果，将人参和TNBC共有靶点输入STRING数据库（https://cn.string-db.org/）构建蛋白质互作（protein-protein interaction，PPI）网络，将物种设定为“Homo sapiens”，得到TSV文件，再将文件导入Cytoscape 3.10.3中，通过CytoHubba 插件工具进行拓扑分析，以度（degree）值为参考标准进行排序，最后通过这个参数筛选出前10个关键靶点。

1.4 GO富集分析和 KEGG 通路富集分析

将共有靶点导入DAVID（The Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery）数据库（https://david.ncifcrf.gov），以生物学过程（biological process，BP）、细胞组分（cellular component，CC）以及分子功能（molecular function，MF）3个层面进行GO富集分析及KEGG信号通路富集分析，以P＜0.05为具有统计学意义的阈值，通过可视化分析探究人参抗TNBC作用的生物过程及信号通路。

1.5 成分-共有靶点网络构建

将“1.1”项获得的有效成分和靶点导入Cytoscape 3.10.3软件建立“成分-靶点”网络，采用Network Analyzer工具进行拓扑参数分析，以中介中心性、紧密中心性、degree值为参考标准进行排序，选取得分值大于中位数的成分作为核心成分。

1.6 分子对接

将“1.5”项获得的核心成分的SDF文件格式在Chem3D软件进行能量最小化处理，并导出MOL2文件格式，关键靶点通过RCSB PDB数据库检索和下载，选择有结构相似的配体PDB文件格式，然后将MOL2和PDB导入AutodockTools软件，统一转换成PDBQT文件格式，最后采用Vina进行分子对接验证，结果用PLIP（https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index）在线网站进行可视化。

1.7 分子动力学模拟

基于CHARMM36力场，利用Gromacs软件对分子对接结合能最低的复合物体系进行50 ns的分子动力学模拟。通过最速下降算法对系统进行50 000步能量最小化，直至体系最大作用力收敛至稳定阈值，完成结构弛豫。将系统置于恒定的体积和温度（310 K）条件下进行预平衡，采用2 fs积分步长运行50 000步动力学以稳定温度分布；继而切换至恒定的压力（1 atm）与温度（300  K）环境，通过同等步数的等温等压平衡调节体系密度。完成两阶段平衡后，撤除所有约束条件，在持续维持300 K温度和1  atm压力的状态下执行50 ns自由分子动力学模拟，期间每10 ps记录1次构象坐标用于后续分析。通过对轨迹数据的解析，重点计算了表征复合物整体构象稳定性的均方根偏差（root mean square deviation，RMSD）以及反映残基局部动态特征的均方根波动（root mean square fluctuation，RMSF），系统评估复合物的动力学行为。

2 结果

2.1 人参有效成分的筛选和靶点预测

TCMSP数据库检索得到人参成分190个，将重复、无靶点的成分去除，最终得到56个有效成分（表1），筛选出753个有效成分靶点。

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  表格1 人参有效成分信息表

  Table 1.Information table of Panax ginseng active ingredients

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2.2 人参靶点与TNBC靶点的韦恩图构建

通过GeneCards和OMIM数据库搜集到TNBC的相关靶点，去重后得到2 263个靶点；与“2.1”项结果进行交集，得到277个共有靶点（图1）。

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  图1 人参与TNBC交集靶点韦恩图

  Figure 1.Venn diagram of overlapping targets between Panax ginseng and TNBC

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2.3 PPI网络构建与分析

为研究交集靶点间的作用关系，对277个共有靶点构建PPI网络（图2A），并对其进行拓扑分析，共筛选得到TP53、蛋白激酶B（AKT1）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、CTNNB1、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、肉瘤原癌基因（sarcoma proto-oncogene，SRC）、热休克蛋白90-α（heat shock protein 90-alpha，HSP90AA1）、雌激素受体1（estrogen receptor 1，ESR1）和热休克蛋白90-αB1（heat shock protein 90-alpha B1，HSP90AB1）10个关键靶点（图2B）。网络拓扑分析中，节点大小与颜色深度与其拓扑连接度呈正相关，同时反映该蛋白在网络拓扑中的核心地位越显著。

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  图2 人参抗TNBC作用的 PPI和关键靶点网络图

  Figure 2.Network of PPI and key targets for Panax ginseng anti-TNBC action

  注：A. 人参有效成分与TNBC靶点关系网络图；B. 人参抗TNBC前10关键靶点网络图。

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2.4 GO富集分析和KEGG通路富集分析

共有靶点在DAVID数据库进行GO及KEGG富集分析。GO富集分析涉及1 377个GO条目，共获得969个BP、133个CC、275个MF。分别选取前10进行可视化（图3），靶点涉及对蛋白质磷酸化、凋亡过程的调控、EGFR信号通路的调节等BP；参与核质、细胞质、受体复合物等CC；主要具有蛋白激酶活性、ATP 结合、蛋白酪氨酸激酶活性等MF。KEGG通路分析得到166条富集通路，前30条主要通路见图4。颜色越深表明富集程度越高，结果显示癌症通路、癌症中的蛋白聚糖、前列腺癌、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-AKT信号通路等通路与人参发挥TNBC作用相关。

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  图3 GO富集分析条形图

  Figure 3.Bar graph of GO enrichment analysis

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  图4 KEGG通路富集分析条形图（前 30）

  Figure 4.Bar graph of KEGG pathway enrichment analysis (Top 30)

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2.5 人参成分-共有靶点网络图

用Cytoscape 3.10.3软件处理得到成分-共有靶点相互作用关系网络（图5）。网络中圆形表示共有靶点，四边形表示药物成分，形状越大表示degree越大。根据BC、CC、degree值进行拓扑分析，得到核心成分是人参三醇、山柰酚、泽兰黄酮、vulgarin、五味子酯乙、苏齐内酯、ramalic acid、花生四烯酸、蝙蝠葛碱、人参皂苷Rh₄10个有效成分，这些成分被认定为人参抗TNBC的核心成分。

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  图5 “人参成分-共有靶点”网络图

  Figure 5.Network diagram of "ginseng components-shared targets"

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2.6 分子对接

利用Autodock Tools软件将10个核心成分与10个关键靶点进行对接，小分子与蛋白质相互作用的强度可以通过结合能进行评估。若二者的值小于零，则表明其可以自发结合在一起；而结合能越低，则意味着二者更容易结合。得到的数据进行热图分析（图6）。选择结合能≤-10  kJ/ mol的结果进行可视化（图7），结果显示，配体与受体间通过氢键、疏水相互作用等交互作用，这些结果一定程度上支持了前述预测关键靶点和核心成分互作的可靠性。

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  图6 分子对接热图数据

  Figure 6.Molecular docking heat map data

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  图7 分子对接可视化(结合能≤-10 kJ/mol)

  Figure 7.Molecular docking visualization (binding energy ≤-10 kJ/mol)

  注：A. 人参皂苷Rh4与AKT1的分子对接图；B和C. 蝙蝠葛碱与HSP90AA1、TNF的分子对接图；D. 泽兰黄酮与TNF的分子对接图；E和F. 苏齐内酯与AKT1、TNF的分子对接图。

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2.7 分子动力学模拟

基于“2.6”项结果，本研究筛选人参对接结合能最低的1个靶点，人参皂苷Rh₄-AKT1复合物体系进行的分子动力学模拟分析，通过分析分子动力学模拟轨迹中的RMSD与RMSF，探究分子对接复合物的动态特性（图8）。AKT1-Rh₄复合物与空白AKT1蛋白的分子动力学模拟对比显示：复合物体系RMSD值于20 ns后稳定收敛至0.25  nm附近，而空白蛋白持续波动于0.30~0.42  nm宽幅范围，表明Rh₄结合后可增强AKT1的整体结构稳定性；残基RMSF分析进一步揭示，复合物中AKT1的波动强度全面减弱，较游离蛋白相同区域波动幅度缩减40%。综合RMSD收敛性提升与RMSF波动缩减，证实Rh₄结合显著增强AKT1结构稳定性。

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  图8 RMSD、RMSF变化曲线

  Figure 8.RMSD, RMSF variation curves

  注：红色线为AKT1；黑色线为复合物人参皂苷Rh4-AKT1。

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3 讨论

TNBC的病理发生机制具有多因素协同作用特征，现有研究提示其可能与遗传、免疫功能缺陷、关键信号通路基因的异常活化以及神经-内分泌-免疫调控网络失衡等存在显著关联[14]。现代研究表明，人参主要包括皂苷类、多糖类、挥发油类化合物，其中人参皂苷作为人参的主要有效成分之一，具有调节免疫、抗肿瘤、抗衰老等药理作用[15]。李丹等[16]基于网络药理学揭示了人参抗乳腺癌的潜在机制，本研究在此基础上聚焦临床难治性TNBC亚型，并采用分子对接与动力学模拟技术，验证关键靶点结合构象与稳定性。目前尚未有相关文献报道人参在抗TNBC方面的有效成分、作用靶点和信号通路方面的机制。为此，本文在网络药理学平台支持下构建人参化合物靶点网络及PPI网络，利用GO功能富集分析和KEGG通路富集，探究人参在抗TNBC方面的潜在靶点，进一步探究人参抗TNBC的可能作用机理。

本研究筛选的10个核心成分：人参三醇、山柰酚、人参皂苷Rh₄等，通过多途径协同抑制TNBC进展。人参三醇靶向白细胞介素-1受体相关激酶1（interleukin-1 receptor-associated kinase-1，IRAK1）/核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）与细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路逆转紫杉醇耐药性，并显著降低肿瘤干性[17]。山柰酚是一种天然类黄酮，具有抗氧化、抗炎、神经保护和抗癌作用[18]，可通过诱导细胞周期阻滞抑制TNBC增殖[19]。其与苏齐内酯配伍可协同增强抗肿瘤活性 [20]。人参皂苷Rh₄则通过双重机制发挥作用：激活组蛋白去乙酰化酶2/Caspase级联反应诱导凋亡，并抑制JAK-STAT信号重塑免疫微环境[21]。此外，蝙蝠葛碱及其代谢物能有效抑制TNBC细胞增殖[22]，花生四烯酸则通过BLT1受体调控白三烯B4合成，影响肿瘤迁移活力[23]。值得注意的是，vulgarin、ramalic acid等未被充分研究的成分可能成为未来干预TNBC的新方向。

PPI网络筛选的10个核心靶点：TP53、AKT1、EGFR、STAT3等，构成人参抗TNBC的作用枢纽。其中，TP53在84% TNBC中高频失活 [24]。AKT1通过阻滞细胞周期与促进凋亡抑制肿瘤生长[25-26]。EGFR的70%~78% TNBC过表达 [27]与STAT3高表达提示不良预后[28]，两者共同驱动增殖、迁移及耐药进程[29]。CTNNB1和SRC分别介导肿瘤转移与化疗敏感性[30-32]。TNF-α在乳腺癌的进展和转移过程中具有促肿瘤发生作用 [33]。而HSP90AA1/AB1通过稳定致癌蛋白网络促进恶性进展[34-35]。ESR1则与内分泌治疗耐药密切相关[36]。课题组最新研究证实，人参皂苷Rg₃可显著抑制EGFR、STAT3蛋白及mRNA表达，并诱导乳腺癌干细胞凋亡，与本预测高度吻合[37]。

KEGG通路富集分析结果显示，人参抗TNBC的靶标基因主要富集的通路涉及癌症通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性、PI3K-AKT信号通路等，这些通路都与癌症的形成和发展密切相关。PI3K在TNBC中异常活化，通过双向调控凋亡因子Bcl-2、Bax形成促生存网络[38]。其下游效应分子AKT经丙酮酸脱氢酶激酶1/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体2介导双位点磷酸化（Thr308/Ser473）激活[39-40]，成为关键治疗靶点 [41]。EGFR在TNBC过表达率（13%~76%）显著高于其他亚型[42]。其基因扩增通过促进血管生成、转移及凋亡抑制驱动进展[43-44]。上述通路互作提示：人参成分可能通过协同抑制PI3K-AKT生存信号与EGFR耐药通路，突破TNBC治疗瓶颈。

通过分子对接对核心活性成分和关键靶点作用关系进行验证，结果显示配体与受体间具有较好的结合稳定性。对得分较高的复合体人参皂苷Rh₄-AKT1进行分子动力学模拟，与对接结果一致，RMSD和RMSF分析揭示了复合体的结构动力学和稳定性。

本研究表明，人参抗TNBC的核心成分通过特异性靶点调控关键通路形成协同网络：人参皂苷Rh₄凭借与AKT1的高亲和力结合，可能通过抑制AKT磷酸化干扰PI3K/AKT通路活化，进而阻断其促生存信号；同时，人参三醇靶向IRAK1/NF-κB逆转紫杉醇耐药，山柰酚协同苏齐内酯诱导细胞周期阻滞，三者分别从诱导凋亡、克服耐药及抑制增殖三向协同。上述“多成分-多靶点”作用最终汇聚于EGFR/PI3K-AKT核心通路，共同构成TNBC治疗瓶颈，而人参成分通过双重通路抑制实现协同破局。

本研究采用药物相似性（DL≥0.18）作为人参活性成分的初筛标准，旨在最大限度保留全人参的潜在活性成分，以系统性解析其“多成分-多靶点-多通路”协同抗TNBC机制。尽管该标准未纳入含量、吸收、分布、代谢和排泄（ADME）及毒性权重，但符合领域内整体机制探索的通用做法[45-46]，其核心价值在于避免因过早叠加严格筛选条件如含量、ADME、毒性导致低含量或低生物利用度成分的协同作用信息丢失，从而更贴近中药整体用药理念。人参自古被奉为珍品，兼具滋补强壮与安神益智之效，其药食同源特性赋予其较高安全性[47]。《中国药典》明确将人参列入既是食品又是药品目录，通过规范使用范围及剂量标准，为现代应用提供了法定依据。具体成分层面：人参多糖含量占人参成分的4%~6%[48]，但不仅可以通过免疫调节发挥抗肿瘤作用，还可以与PD-1单抗结合，提高晚期非小细胞肺癌患者对PD-1/PD-L1免疫治疗的敏感性，从而增强抗肿瘤效果[49]。人参皂苷的肠通透性和口服生物利用度相对较低，其中人参皂苷Rb₁、Rb₂、Rb₃、Rg₁、Rg₃、CK等的口服生物利用度均低于15%[50-51]，只有人参皂苷原人参二醇型的口服生物利用度高于40%[52]。但能表现出较强的药理活性，例如人参皂苷Rg₁可以通过与肠道微生物相互作用发挥药理活性[53]，人参皂苷Rg₃则通过抑制增殖转移、调节免疫及协同放化疗发挥抗肿瘤作用 [54]。稀有人参皂苷CK在抗癌、抗炎等领域展现高安全性及多靶点活性[55]。当然，单一依赖DL标准存在一定局限：成分丰度未纳入考量，稀有人参皂苷等低含量物质可能因实际暴露量不足而贡献有限；ADME特性未充分评估，部分高DL成分可能因口服生物利用度低或代谢失活难以发挥药效；活性-毒性平衡缺失，高DL成分不一定安全，如某些生物碱类虽具抗肿瘤活性，但可能存在肝毒性，违背效-毒平衡原则。这些局限性反映了网络药理学预测与真实药理场景的固有差距。

本研究采用全人参网络药理学整合分析，系统解析了人参多成分-多靶点-多通路协同抗TNBC的调控框架，突破了现有单体成分机制研究的局限。方法学创新体现在引入分子对接与动力学模拟验证关键靶点结合稳定性，弥补了传统网络预测可靠性不足的缺陷；临床应用创新在于聚焦TNBC这一难治亚型。然而，网络药理学存在一定的局限性，包括依赖公共数据库可能导致成分靶点信息缺失、错误或滞后，假阳性率较高需通过后续严谨的体内外实验，如基因敲除或过表达、通路活性检测、成分-靶点互作验证进行功能确证，以及难以通过简单拓扑网络表征中药多成分的量效关系及相加或拮抗效应。后期仍需进一步开发新型纳米药物递送系统提升人参皂苷如Rh₄、Rg₃的生物利用度及肿瘤靶向性；深入探索人参多糖与免疫检查点抑制剂联用增效潜力及稀有皂苷独特抗TNBC活性，以阐明中药整体协同机制；实验验证核心作用途径如人参皂苷Rh₄通过抑制AKT1调控PI3K/AKT通路。这些研究将为基于人参活性成分的TNBC创新药物研发及联合治疗策略提供更坚实的科学支撑。

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