苦杏仁作为传统中药，具有止咳平喘、润肠通便之功效，现代药理学研究中还发现其具有抗癌作用。本文首先分析总结了苦杏仁中的化学成分，包括多种生物活性成分，比如苷类成分、脂肪类、挥发油类、黄酮类、酚酸类、苯丙素类、氨基酸类、蛋白质类、维生素和微量元素等。其次，归纳总结了当前苦杏仁及苦杏仁苷抗肺癌的体内外实验进展及临床应用情况。最后，利用现代网络药理学预测其抗肺癌靶点及通路等，初步分析了核心靶点在非小细胞肺癌患者治疗和预后中可能作用，为将其深入开发为用于肿瘤防治的新药提供有益线索。

苦杏仁为蔷薇科植物山杏（Prunus armeniaca L. var. ansu Maxim.）、西伯利亚杏（Prunus sibirica L.）、东北杏[Prunus mandshurica（Maxim.）Koehne]或杏（Prunus armeniaca L.）的干燥成熟种子。苦杏仁始载于《神农本草经》，此后《本草经集注》《新修本草》《嘉祐本草》《本草纲目》等均有相关记载[1]。根据《中国药典（2020年版）》（以下简称《药典》）描述苦杏仁“味苦，微温，有小毒，归肺、大肠经”，苦杏仁降气、祛痰止咳、平喘、润肠，可以治疗外感咳嗽、喘满、喉痹、肠燥便秘[2]。苦杏仁是多种经典方剂的重要组成成分，《药典》收载的99种含苦杏仁制剂中以生品苦杏仁入药的有62种，炒苦杏仁入药的有35种，燀苦杏仁的有2种[3]。

1 化学成分

苦杏仁中含有多种化学成分，包括苷类、脂肪类、挥发油类、黄酮类、维生素、微量元素、酚酸类、苯丙素类、氨基酸类和蛋白质类等[4-6]。

1.1 苷类成分

苦杏仁中的苷主要由生氰糖苷组成，生氰糖苷既是苦杏仁的主要毒性成分，也是苦杏仁的主要抗氧化活性成分。苦杏仁中最主要的苷类成分为苦杏仁苷，常将其作为苦杏仁质量标志物[7- 8]。《药典》规定，苦杏仁干燥品含苦杏仁苷含量不少于3.0%[2]。目前已发现苦杏仁苷可以用于治疗咳嗽、哮喘、便秘、偏头痛和高血压病，以及癌症治疗[9]，19世纪30年代研究人员从苦杏仁中分离出苦杏仁苷，近年来发现一种新的苦杏仁苷，新苦杏仁苷是苦杏仁苷的表型异构体，在加工过程中两种苦杏仁苷可发生转换[10]。除苦杏仁苷外，苦杏仁中其他苷类成分主要有野黑樱苷、丙基-β-龙胆二糖苷、扁桃酸酰胺-β-D-吡喃葡萄糖苷、扁桃酸-β-龙胆二糖苷、扁桃酸-β-D-吡喃葡萄糖苷、苄基β-龙胆二糖苷等[11]。

1.2 脂肪类

脂肪是苦杏仁中主要的营养成分，苦杏仁含有多种脂肪酸。杏仁脂肪含量为40.0%~46.7%，其中不饱和脂肪酸与总脂肪酸平均比值约为94.635%；不饱和脂肪酸中单不饱和脂肪酸相对含量为67.495%~67.738%，油酸相对含量为66.844%~67.083%[12]。杏仁油具有预防心血管疾病、预防癌症、降血糖、降血脂等功效，是一种较好的功能性食用油，其含有大量单不饱和油酸（60%~70%）及中等含量亚油酸（20%~30%）[13-14]。

1.3 挥发油类

苦杏仁中挥发油成分主要为苦杏仁苷经自身酶或酸水解后产生的苯甲醛，利用微波照射-同时蒸馏萃取法提取苦杏仁挥发性物质，采用气相色谱-质谱联用技术测得苦杏仁挥发油的含量为4.5%，其中苯甲醛占挥发油的89.1%[15]。苯甲醛一般作为医药、染料、香料的中间体，其也具有药用价值，可以预防治疗癌症[16]。

1.4 黄酮类

多酚类成分可分为黄酮类、酚酸类、木脂素类、芪类和其他类，其中主要为黄酮类和酚酸类。杏仁中含有多中多酚类成分，其中黄烷醇和黄酮醇含量最高，占总酚含量的38%~57%和14%~35%[17-21]。杏仁中总黄酮量约为1.2%[22]，经过响应面法优化微波提取技术后总黄酮提取量可达15.198 mg/g[23]。通过HPLC测定发现苦杏仁中含量最高黄酮类化合物的是异鼠李素糖苷总酚类的43%~46%[24]。

1.5 酚酸类

杏仁中含有多种多酚类成分，杏仁皮中酚酸含量非常高，占整个杏仁酚酸含量的70%~100%[19,  22- 25]。酚酸类成分具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗过敏等作用[26-27]。

1.6 苯丙素类

目前已经从苦杏仁中分离出16种苯丙素类化合物，香豆素和补骨脂素为香豆素类，五味子为木脂素类，其余13种为苯丙酸及其衍生物类。

1.7 氨基酸类

苦杏仁中含有17种氨基酸，含量为26.725%，其中必需氨基酸与总氨基酸比值范围在28.0%~28.9%，部分品种苦杏仁的必需氨基酸与总氨基酸比值可达40%以上（如甘肃镇原县苦杏仁、内蒙古赤峰苦杏仁），通过检测不同地区苦杏仁含量发现必需氨基酸均值为54.2 mg/g，亮氨酸含量最高，占必需氨基酸总量的25.4%；非必需氨基酸平均值为190.3 mg/g；谷氨酸含量最高，占非必需氨基酸总量的34.6%[12, 14, 28]。

1.8 蛋白质类

苦杏仁中含有丰富的蛋白质，含量达25%以上，通过双向电泳对苦杏仁蛋白质进行分析，共得到188个不同组分蛋白质，含量最多的为分子量和等电点分别为25.479 6（Mr/103）和5.076的蛋白质，进一步研究发现经过燀制的苦杏仁比生品苦杏仁总蛋白质含量高，而炒制过后的苦杏仁蛋白质总含量降低[29-30]。

苦杏仁中含有一种属于11S球蛋白家族的蛋白质，即苦杏仁球蛋白（semen armeniacae amarum globulin，SAP），SAP是一种异六聚体，由两种亚基组成，每种亚基均为异二聚体，包含一条酸性多肽链和一条碱性多肽链，二者通过二硫键共价连接[31]。SAP纳米颗粒具有低细胞毒性，其独特的结构和热组装特性使其在药物递送等领域具有应用价值。

1.9 维生素和微量元素

苦杏仁含丰富的维生素如：维生素A、维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素C，其中维生素E的含量最高。苦杏仁含有多种微量元素如K、Mn、Ca、Fe、Zn、Cu、Mg、Na等，王香爱[32]采用火焰原子吸收光谱法测定太白山苦杏仁微量元素，发现苦杏仁中Ca含量最高，Zn、Fe次之。李科友等[28]对内蒙古赤峰、陕西永寿等不同地区苦杏仁成分进行分析，发现不同地区苦杏仁中微量元素含量有所不同，其中陕西永寿苦杏仁微量元素含量丰富，K含量最高，Mg、Ca次之，而在内蒙古赤峰杏仁中未检出K。

1.10 其他成分

苦杏仁中含有β-葡萄糖苷酶、β-D-半乳糖苷酶等糖苷酶，可以水解苦杏仁苷。苦杏仁皮中含有黑色素，其主要是由酚类或吲哚类化合物的氧化和聚合产生的具有高分子质量的黑色或棕色物质，天然黑色素具有良好的抗炎抗氧化功效[33-34]。

2 苦杏仁在抗癌中的应用

中国、印度、土耳其等地，杏仁及其提取物常被用作治疗癌症的药物[35-36]。苦杏仁苷是苦杏仁抗癌的主要成分，目前苦杏仁苷已被证明可以诱导前列腺、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、肝癌、肾癌细胞等凋亡[37-42]。Ayaz等[43]通过计算机软件MATLAB（Simbio模块）构建癌症通路模型验证苦杏仁苷可能通过靶向抑制磷脂酰肌醇3-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositide 3 kinase-mammalian target of rapamycin，PI3K-mTOR）通路发挥抗癌作用。Yamshanov等[44]在移植了YO-1和Ehrlich癌细胞的小鼠饲料中添加苦杏仁苷，发现苦杏仁苷能够抑制肿瘤生长并延长动物寿命。

2.1 肺癌

肺癌是一种高发且高死亡率的恶性肿瘤，且经常转移至肝、脑、骨、肾等多种器官。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最主要的亚型之一，占所有肺癌病例80%以上。目前，治疗策略包括手术切除、化疗、靶向治疗和放疗。尽管有这些选择，但预后仍然非常差，5年生存率很低[45]。苦杏仁是常用于改善NSCLC患者呼吸功能的药物之一，在临床上，含苦杏仁的中药复方既可以降低肺癌患者的死亡风险，改善肺癌患者呼吸功能，又可以减少术后并发症[46-58]。Qian等[49]发现苦杏仁苷通过调节整联蛋白和钙粘蛋白E表达以及下游关键信号通路对基因表达进行更广泛的调控从而抑制NSCLC细胞系H1299/M和PA/M体外增殖、侵袭和迁移。孙卓林等[50]发现苦杏仁苷过影响整联蛋白表达及其下游蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）-m TOR信号通路活性，显著抑制H1299细胞体外增殖，和肿瘤细胞侵袭、迁移能力。刘奎[51]发现苦杏仁苷能够过调节Hippo-YAP/程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）轴以调节肿瘤免疫，抑制KRAS突变型NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡。Lin等[52] 发现苦杏仁苷通过增强核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）亚基1的表达和灭活NF-κB信号级联，进一步改变凋亡相关蛋白的表达，诱导线粒体介导的肺癌细胞凋亡。

2.2 其他癌症

苦杏仁苷可以抑制乳腺癌细胞活力、迁移及迁移相关基因表达和促进其凋亡，Mosayyebi等 [53]发现β-环糊精可以增强苦杏仁苷治疗乳腺癌效果。Cecarini等[54]揭示了苦杏仁提取物可通过抑制20S和26S蛋白酶体活性降低乳腺癌细胞迁移能力。Juengel等[55]证明了苦杏仁苷可以通过调节ɑ5和ɑ6整联蛋白抑制肾细胞癌扩散和转移。Zhou等[56]利用化学偶联法将淀粉包被的磁性纳米粒子依次与β-葡聚糖和聚乙二醇偶联，固定化β-葡萄糖苷酶靶向积累至前列腺癌细胞位置，激活苦杏仁苷，被激活的苦杏仁苷可以杀伤前列腺癌细胞。Hosny等[57]发现苦杏仁提取物和苦杏仁苷可以通过上调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cysteine-asspartic acid protease 3，Caspase-3）表达和下调B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2），降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）水平，抑制HepG2和EAC细胞增殖并上调自噬相关蛋白Beclin-1表达，参与增殖、血管生成、自噬和凋亡的关键蛋白调节，实现对肝癌的抑制。

2.3 临床应用

虽然苦杏仁及其主要成分在体内外实验中取得了良好的成果，但其在临床上的应用仍然面临很多挑战。美国食品药品监督管理局未批准苦杏仁苷用于癌症治疗或其他医疗用途，因其有效性数据不足且存在毒性风险[58-59]。成人连续服用50粒左右生苦杏仁可能引发中毒，婴儿仅服用5~10粒生苦杏仁即有中毒风险（苦杏仁经炮制后毒性会显著降低）[60]。苦杏仁苷是苦杏仁毒性来源，苦杏仁苷本身无毒性，但经过碾碎后会与内源性酶（β-葡萄糖苷酶）发生水解反应，最后转化为葡萄糖、苯甲醛和剧毒的氢氰酸，氢氰酸会导致细胞色素C与铁离子结合，抑制三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成，最后导致细胞死亡[61]。氰化物中毒的不良副作用包括心动过速、精神错乱、恶心、头痛，更严重的还有神经肌病、发绀、昏迷、惊厥和死亡[62]。此外，苦杏仁代谢过程影响治疗有效性和标准化。苦杏仁苷在人体内的代谢存在变异性，肠道菌群的波动会影响氰化物的释放量，阻碍治疗效果的发挥，对剂量标准化及临床应用造成阻碍[63]。苦杏仁中除苦杏仁苷、多酚、挥发油外，还存在很多其他成分，其药理作用及机制的研究不足，限制了其临床应用的精准性[64]。

虽然基于临床试验的苦杏仁苷抗癌作用科学证据有限，但已有部分试验探究了苦杏仁苷对人类恶性肿瘤的作用。1981年，6名晚期癌症患者通过静脉注射和口服苦杏仁苷21 d，结果未发现毒性反应。1982年，另一项临床试验对178名癌症患者进行了苦杏仁苷治疗，在治愈、改善、稳定癌症及癌症相关症状或寿命延长方面，均未观察到显著变化[65-67]。

3 苦杏仁预防和治疗NSCLC靶点

3.1 苦杏仁活性成分及作用靶点信息的收集

通过TCMSP（https://www.tcmsp-e.com/）以苦杏仁为关键词，设置口服生物利用度≥30%，药物类药性≥0.18为筛选条件，检索其主要成分，共获得19个活性化合物。通过SwissTargetPrediction数据库（http://swisstargetprediction.ch//）查询化合物的预测结果中可能性（probability）＞0的靶点的并集剔除重复项，得到344个苦杏仁活性化合物的靶点。

3.2 NSCLC相关靶点的获取结果

以NSCLC或non small cell lung cancer为关键词在Gene Cards（https://www.genecards.org/）、毒理学数据库（CTD，http://ctdbase.Org）以及治疗靶标数据库（TTD，https://db.idrblab.net/ttd/）中进行检索，获得NSCLC的相关靶点并建立NSCLC疾病靶点数据集。合并数据库的靶点数据去重后，最终得到NSCLC相关的5 865个靶点基因。

3.3 苦杏仁治疗NSCLC潜在靶点

借助Venny 2.1.0平台取344个杏仁化合物的预测靶点与5 865个NSCLC靶点交集，绘制韦恩图（图1），交集靶点218个，为苦杏仁治疗NSCLC潜在靶点。

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  图1 苦杏仁-NSCLC交集靶点维恩图

  Figure 1.Semen Armeniacae Amarum and NSCLC intersection target venny diagrams

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3.4 蛋白互作网络与关键靶点

利用STRING（https://string-db.org/）平台对218个苦杏仁治疗NSCLC潜在靶点进行Multiple Protein分析，以Homo sapiens为背景，构建蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）网络。将苦杏仁治疗NSCLC的PPI网络导入Cytoscape 3.7.0软件，删除网络中游离部分后，利用 CentiScaPe2.2插件根据度（degree）值、介数中心性、紧密中心性进行分析并计算相应阈值，结果显示：degree值为24.792  6，介数中心性为240.580 6，紧密中心性为0.002 2。在网络中以同时≥3个阈值为条件筛选，结果得到42个节点作为苦杏仁抗肺癌核心靶点（图2），将所得到的核心靶点按照degree值进行排列：节点颜色越深，尺寸越大，degree值越高；连接蛋白的边线越粗，关联性越强。主要靶点为白介细胞素（interleukin，IL）-6、雌激素受体1（estrogen receptor 1，ESR1）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）、SRC原癌基因（SRC proto-oncogene，SRC）、Jun原癌基因（jun proto-oncogene，JUN）、B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPARG）、HSP90AA1蛋白、NF-κB亚基1等。

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  图2 核心靶点PPI网络图

  Figure 2.Core target PPI network map

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3.5 GO和KEGG富集分析

3.5.1 GO富集分析

将苦杏仁治疗NSCLC关键靶点导入DAVID平台（https://david.ncifcrf.gov/home.jsp）进行GO功能注释与KEGG通路富集分析，设置分析条件为OFFICIAL_GENE_SYMBOL，种属Homo sapiens。

对GO富集结果进行筛选，选取生物学过程（biological process，BP）、细胞组分（cellular component，CC）、分子功能（molecular function，MF）三部分中P＜0.01且富集基因数排前10的功能注释进行分析，并在微生信平台绘制图表（图3）。苦杏仁活性成分参与抗NSCLC的BP有蛋白质磷酸化（protein phosphorylation）、RNA聚合酶II转录正调控（positive regulation of transcription by RNA polymerase II）、RNA聚合酶II转录负调控（negative regulation of transcription by RNA polymerase II）、染色质重塑（chromatin remodeling）、基因表达正调控（positive regulation of gene expression）、细胞增殖正调控（positive regulation of cell population proliferation）、凋亡过程负调控（negative regulation of apoptotic process）、信号传导（signal transduction）、DNA模板转录正调控（positive regulation of DNA-templated transcription）、外源性刺激反应（response to xenobiotic stimulus）。CC主要有细胞质（cytoplasm）、胞质溶胶（cytosol）、质膜（plasma membrane）、细胞核（nucleus）、核质（nucleoplasm）、膜（membrane）、胞外外泌体（extracellular exosome）、胞外区（extracellular region）、线粒体（mitochondrion）、膜性细胞器（intracellular membrane-bounded organelle）。MF主要有蛋白结合（protein binding）、ATP结合（ATP binding）、同源蛋白结合（identical protein binding）、蛋白激酶活性（protein kinase activity）、丝氨酸蛋白激酶活性（protein serine kinase activity）、酶结合（enzyme binding）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性（protein serine/threonine kinase activity）、蛋白同源二聚化活性（protein homodimerization activity）、锌离子结合（zinc ion binding）。

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  图3 GO富集分析柱状图

  Figure 3.GO enrichment analysis bar plot

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3.5.2 KEGG富集分析

从DAVID数据库中获得163条KEGG通路，对前20条通路进行可视化分析（图4），纵轴代表富集分析通路名称，横轴代表富集度；气泡越大代表该通路基因富集数量越多；P越小，则条目富集越集中，气泡的颜色也会相应变深，主要涉及癌症通路（pathways in cancer）、化学致癌作用-受体激活（chemical carcinogenesis-receptor activation）、脂质与动脉粥样硬化（lipid and atherosclerosis）、微小RNA在癌症中的作用（microRNAs in cancer）、PI3K/Akt、环磷酸腺苷信号通路（cyclic adenosine monophosphate signaling pathway）、化学致癌作用-活性氧物种（chemical carcinogenesis-reactive oxygen species）、蛋白多糖在癌症中的作用（proteoglycans in cancer）、神经活性配体-受体相互作用（neuroactive ligand-receptor interaction）、内分泌抵抗（endocrine resistance）等。

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  图4 KEGG富集分析气泡图

  Figure 4.KEGG enrichment analysis bar plot

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4 结语

NSCLC的发生与EGFR突变密切相关，在临床上所有NSCLC患者检测EGFR突变亚型是非常必要的，常见的敏感突变有外显子19缺失（Exon 19 deletions）和外显子21 L858R点突变，这两种突变在临床患者中约占80%~90%；罕见EGFR突变包括点突变、插入、缺失、重复等，分布于外显子18~25，在临床中占10%~20%[68]。目前，针对EGFR突变的靶向药，最常见的是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂。

目前NSCLC治疗面临的主要挑战是耐药和疗效局限，具体体现在靶向治疗耐药和免疫治疗疗效欠佳两个方面。研究发现肿瘤细胞可通过快速调整信号通路（如丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂诱导信号转导与转录激活因子3/IL-6 激活）逃避 酪氨酸激酶抑制剂抑制，需联合靶向下游通路（如NF-κB、IL-6通路）以改善疗效[69]。

IL-6在NSCLC的发生、发展和预后中扮演关键角色。一方面IL-6可以直接促进肿瘤生长，另一方面可以通过调节免疫微环境促进癌症的发生，在临床中发现血清IL-6升高与晚期NSCLC患者生存期缩短相关[70-72]。在NSCLC细胞系（如PC9、H520等）、组织及NSCLC患者中ESR1表达水平显著升高，使用雌激素受体抑制剂可抑制NSCLC异种移植瘤的生长，ESR1可能是NSCLC的潜在治疗靶点[73]。PTGS2通过促进前列腺素E2的产生上调MYC基因的表达，导致miR-17-92簇水平升高，进而抑制抑癌基因PTEN的表达，从而增强NSCLC细胞的抗凋亡能力[74]。SRC通过刺激JUN介导的多药耐药相关蛋白ATP结合盒亚家族C成员1和细胞周期驱动因子CCND1编码基因的反式激活，在G12Ci诱导的多药耐药中发挥重要作用。抑制SRC和JUN可增强MRTX849的抗肿瘤活性，并逆转多药耐药表型 [75]。Bcl-2为凋亡蛋白家族核心成员，肺癌中高表达，通过抑制线粒体凋亡通路促进肿瘤存活和治疗耐药，是重要的治疗靶点[76-77]。PPARγ的激活会阻碍肺肿瘤的进展，PPARG配体可能作为NSCLC的潜在治疗药物[78-79]。HSP90AA1参与癌蛋白折叠与稳定，在NSCLC组织中显著上调，与NSCLC侵袭、转移及不良生存相关，抑制其功能可抑制NSCLC生存和发展[80-82]。NF-κB在许多信号级联反应中处于核心地位，其可能通过细胞周期失调和抑制凋亡来促进化疗耐药和肿瘤发生，阻断NF-κB可抑制癌细胞的存活、转移和降低对治疗药物的耐药性[83-84]。

目前苦杏仁抗癌研究主要集中在苦杏仁苷，尽管有苦杏仁苷在体内外抗癌已经取得了很多理想的结果，但缺乏最新的苦杏仁苷临床治疗数据，在临床应用上仍然需要克服很多挑战，尤其是降低其毒性作用。目前对苦杏仁其他成分抗癌成分研究较少，缺乏体内外研究数据。因此，需要继续深入研究苦杏仁及其主要成分抗癌机制，并扩大其有效成分研究范围，促进从基础研究向临床应用转化。

本研究汇总了苦杏仁治疗肺癌及其他癌症的体内外实验研究进展，通过网络药理学对苦杏仁治疗NSCLC靶点进行了初步预测。结果显示苦杏仁及苦杏仁苷治疗癌症主要机制可能是通过调节细胞凋亡及抗凋亡基因的平衡实现，苦杏仁抗NSCLC活性成分可能通过调节EGFR信号通路网络实现。鉴于EGFR过度激活或突变在是NSCLC发生及靶向治疗中产生耐药性重要靶点。未来研究需通过更深入的分子对接和分子动力学模拟开展药物开发设计，并通过体外和体内实验验证所预测靶点分子在 NSCLC治疗中的真实作用。

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