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目的 系统评价多烯磷脂酰胆碱注射液治疗酒精性肝病（ALD）的有效性和安全性。
方 法 计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、ClinicalTrial.gov、中国知网、SinoMed、维普和万方数据库，搜集有关多烯磷脂酰胆碱注射液治疗ALD的随机对照临床试验（RCT），检索时限均为建库至2022年12月31日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，使用Stata 17.0软件进行随机效应模型的Meta分析。
结果 最终纳入10个RCT，包含809例患者。 Meta分析结果显示，多烯磷脂酰胆碱注射液组的有效率高于对照组[RR=1.12, 95%CI（1.04，1.20）, P=0.003 8] ；与对照组相比，多烯磷脂酰胆碱注射液可以降低丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平[MD=-18.92 U/L，95%CI（-27.75，-10.09），P＜0.001]、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平[MD=-31.19 U/L，95%CI（-46.27，-16.11），P=0.000 1]、总胆红素（TBiL）水平[MD=-7.31 μmol/L，95%CI（-10.75，-3.88），P＜0.001]和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平[MD=-48.93 U/L，95%CI（-54.64，-43.21），P＜0.001]。仅1项研究报告了轻度的不良反应，6项研究均报告患者未出现明显不良反应。
结论 当前证据显示，多烯磷脂酰胆碱注射液治疗ALD可以提高有效率，改善肝功能指标（ALT、AST、TBiL、GGT）的水平，不良反应较少。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
酒精性肝病（alcoholic liver disease, ALD）是指长期过度摄入乙醇导致的肝脏疾病，疾病初期一般表现为酒精性脂肪肝，随后可发展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，在重度酒精中毒时可导致广泛的肝细胞坏死，诱发肝功能衰竭[1-2]。目前，我国酒精性肝硬化在肝硬化病因中构成比不断上升[3-4]。随着人类生活水平的提高和生活方式的改变，人群中嗜酒者比例逐年提升，在我国乙醇已成为仅次于肝炎病毒导致肝损害的第二大病因[1]。多烯磷脂酰胆碱为大豆中提取得到的一组混合物，临床主要用于肝胆疾病的辅助治疗。作为一种肝细胞膜修复剂，其治疗机制与其能抑制自由基的产生、促进膜的流动、增加膜的完整性、增强过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶以及超氧化物歧化酶活性，从而减轻脂质过氧化和脂肪变性，修复损伤有关[5]。随着临床研究证据的积累，多烯磷脂酰胆碱注射液已被我国肝病诊疗指南（2010版）列为抗炎保肝治疗药物[6]。经过检索，仅发现1篇多烯磷脂酰胆碱口服制剂治疗ALD和脂肪肝的系统评价，且其年代久远，且没有注射液相关的Meta分析[7]。因此本研究对多烯磷脂酰胆碱注射液治疗ALD有效性和安全性进行系统评价与Meta分析，为多烯磷脂酰胆碱注射液的临床应用提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究类型：符合本研究内容的随机对照临床试验（randomized controlled trial, RCT），凡文献中提及“随机”均纳入，无论是否使用盲法及分配隐藏。（2）研究对象：根据中华医学会肝病学分会制定的《酒精性肝病诊断标准》诊断为ALD的患者，包括肝炎、脂肪肝、肝硬化。研究对象不受年龄、性别和种族的限制。（3）干预措施：干预组采用多烯磷脂酰胆碱注射液（注射剂或输注用溶液），对照组可以是安慰剂、空白对照或其他阳性对照。除此之外，两组的治疗方式均相同。（4）结局指标：①治疗有效率，以研究报告为准，有效率=（显效+有效） /总患者；②肝功能相关指标：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、总胆红素（total bilirubin, TBil）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase, GGT）；③安全性结局。
排除标准：（1）中英文以外的文献；（2）重复发表的文献，仅保留信息最全的一篇；（3）中文文献非北大核心或中国科技论文统计源期刊；（4）会议摘要。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、ClinicalTrial.gov、中国知网、SinoMed、维普和万方数据库。检索时限均为从建库至2022年12月31日。采用主题词与自由词结合方式进行检索，中文检索词包括：酒精性肝病、多烯磷脂酰胆碱、多烯磷脂酰胆碱注射液、易善复、易必生等；英文检索词包括：alcoholic liver disease、essentiale、phosphatidylcholine、polyene phosphatidyl choline等。以中国知网为例，检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由两位研究者独立筛选文献并提取资料，如存在分歧，可通过讨论或咨询第三方来确定。所有文献均采用Endnote X9文献管理软件进行管理，首先删除重复文献，其次通过阅读题录的标题和摘要进行初步筛选，最后对可能符合的文献进行全文阅读，对照纳入排除标准最终纳入符合的文献。使用Excel制定资料提取表，分别由两位研究者独立对每一篇符合纳入标准的文献进行资料提取，提取信息包括发表时间、研究开展的国家、纳入患者的特征、样本量、干预措施（药物剂量、疗程等用药信息）和结局指标（安全性和有效性结局）。
1.4 纳入研究的偏倚风险评估
对于纳入的RCT研究，采用Cochrane Risk of bias tool 1.0（RoB 1.0）进行风险偏倚评价，评价内容包括随机序列产生、分配隐藏、对受试者和试验人员实施盲法、对结局评估者实施盲法、结果数据的完整性、选择性报告和其他偏倚7个方面。每一条目可以评估为低风险、不清楚和高风险[8]。
1.5 统计分析
采用Stata 17.0软件进行数据处理。二分类变量用风险比（risk ratio, RR），连续变量采用均数差（mean difference, MD），两者均用95％CI表示。由于纳入研究的患者特征及治疗方式有所差别，所有分析均采用随机效应模型。采用Q检验结合P值判断各研究间的异质性，并用I2来评价异质性的大小。本研究选用随机效应模型，I2为25%，50%，75%认为分别存在低、中、高程度的异质性。研究结果根据对照类型（阳性对照或空白对照）进行亚组分析。当纳入文献数大于10篇时，对潜在的发表偏倚采用“漏斗图”和Egger检验（P ＞0.05表示偏倚影响较小）进行分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
按照检索策略初检出相关文献1 532篇，其中英文847篇，中文685篇。导入Endnote 软件后去除重复文献剩余749篇，研究者独立阅读文献的题目和摘要，经双人逐层筛选后，最终纳入10个研究[9-18]（图1）。所有文献均为中文文献。
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评估结果
纳入的10个RCT中，空白对照的研究有4个，阳性对照的研究有6个。阳性对照分别为复方甘草酸苷（2个研究）、腺苷蛋氨酸、苦参碱注射液、肌苷联合维生素B6和甘草酸二铵注射液。所用多烯磷脂酰胆碱注射液的剂量，除1个研究[16]为5 mL外，其余均为10 mL。纳入文献的基本特征见表1。除两篇文献随机序列产生条目为低风险（绿色）外其余均为不清楚（黄色）。所有研究的分配隐藏条目、结果评估盲法条目和选择性报告条目均为不清楚。所有研究均未进行研究对象和研究人员的盲法（高风险，红色）。除3个研究的结果数据的完整性条目为低风险（均采用随机数字表）以外，其余研究均为高风险（表2）。
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 有效率
6个研究[11,13-15,17-18]报道了有效率，多烯磷脂酰胆碱注射液组260例，对照组250例。其中3个研究为空白对照；3个研究为阳性对照。各研究间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.61）。随机效应模型Meta分析结果显示，多烯磷脂酰胆碱注射液组的有效率高于对照组[RR=1.12，95%CI（1.04，1.20），P=0.003 8]。根据对照类型亚组分析结果显示，试验组的有效率高于空白对照，但与阳性对照相比差异无统计学意义（图2）。
2.3.2 ALT
9个研究[9-17]报道了ALT水平，多烯磷脂酰胆碱注射液组364人，对照组344人。其中3个研究为空白对照，6个研究为阳性对照。各研究间存在较高的统计学异质性（I2=89.7%，P ＜0.01）。随机效应模型Meta分析结果显示，多烯磷脂酰胆碱注射液组的ALT水平低于对照组[MD=-18.92 U/L，95%CI（-27.75，-10.09），P＜0.001]。根据对照类型亚组分析结果显示，试验组的ALT水平低于空白对照和阳性对照，差异均具有统计学意义（图3）。
2.3.3 AST
9个研究[9-17]报道了AST水平，多烯磷脂酰胆碱注射液组364人，对照组344人。其中3个研究为空白对照，6个研究为阳性对照。各研究间存在较高的统计学异质性（I2=95.6%，P ＜0.01）。随机效应模型Meta分析结果显示，多烯磷脂酰胆碱注射液组的AST水平低于对照组[MD=-31.19 U/L，95%CI（-46.27，-16.11），P=0.000 1]。根据对照类型亚组分析结果显示，试验组的AST水平低于空白对照和阳性对照，差异均具有统计学意义（图4）。
2.3.4 TBiL
7个研究[9,10,13-17]报道了TBiL水平，多烯磷脂酰胆碱注射液组295人，对照组280人。其中3个研究为空白对照，4个研究为阳性对照。各研究间存在较高的统计学异质性（I2=88.9%，P ＜0.01）。随机效应模型Meta分析结果显示，多烯磷脂酰胆碱注射液组的TBiL水平低于对照组[MD=-7.31 μmol/L，95%CI（-10.75，-3.88），P＜0.001]。根据对照类型亚组分析结果显示，试验组的TBiL水平低于空白对照和阳性对照，差异均具有统计学意义（图5）。
2.3.5 GGT
4个研究[9,11,16-17]报道了GGT水平，多烯磷脂酰胆碱注射液组181人，对照组117人。其中1个研究为空白对照，3个研究为阳性对照。各研究间统计学异质性较低（I2=0%，P=0.59）。随机效应模型Meta分析结果显示，多烯磷脂酰胆碱注射液组的GGT水平低于对照组[MD=- 48.93 U/L，95%CI（-54.64，-43.21），P＜0.001]。根据对照类型亚组分析结果显示，试验组的GGT水平低于空白对照和阳性对照，差异均具有统计学意义（图6）。
2.3.6 安全性结局
共有7篇文献[9-11,13-14,17-18]报告了安全性结局的发生情况。在1项研究中，报告了患者出现轻度恶心、呕吐、腹胀，但不影响治疗，且两组不良反应对比差异无显著性[18]。其余研究中，均报告患者未出现明显不良反应。
3 讨论
本研究共纳入10篇评价多烯磷脂酰胆碱注射液治疗ALD的RCT，共计809例患者。研究结果显示，多烯磷脂酰胆碱注射液可以显著降低肝功能指标（ALT、AST、TBiL、GGT）的水平。与空白对照相比，多烯磷脂酰胆碱注射液可以提高有效率，但与阳性对照相比未显示出统计学差异。所纳入文献中安全性结局报告内容较少，多烯磷脂酰胆碱注射液未显示出安全性的问题。
本研究是第一个评价多烯磷脂酰胆碱注射液治疗ALD的系统评价与Meta分析。胡国平等[7]评价了多烯磷脂酰胆碱片剂或胶囊的Meta分析，研究结果显示，多烯磷脂酰胆碱（易善复）治疗ALD是安全的，其可以提高ALD患者治疗的有效率，改善患者的临床症状和体征。对于非酒精性脂肪性肝病，罗兴献等[19]评价了多烯磷脂酰胆碱注射液的疗效和安全性，Meta分析结果显示烯磷脂酰胆碱注射液可以提高治疗有效率，改善肝功能相关指标。但是罗兴献等[19]纳入的研究质量较低，绝大部分为中文非核心论文。另外，魏重操等[20]还分析了多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病患者的疗效和安全性，Meta分析结果显示疗效较好且无明显不良反应。在妊娠期肝内胆汁淤积症方面，多烯磷脂酰胆碱也显示出良好的妊娠结局，但证据质量较低[21]。
本研究对多烯磷脂酰胆碱注射液治疗ALD的临床疗效及安全性进行系统评价，以期对ALD的药物治疗提供循证医学参考。本研究全面检索中英文数据库，严格限定文献的纳入排除标准，并对结局指标进行了亚组分析，以提高研究结果的稳定性。同时，本研究也存在一定的局限：第一，虽然本研究限定中文核心或科技核心文献，但纳入的文献未提及盲法和分配隐藏，也很少描述随机的方法，因此文献质量整体不高。虽然本研究全面检索了英文数据库，但并未发现符合纳入标准的研究，可能与多烯磷脂酰胆碱（尤其是注射液）在国外应用较少有关。第二，纳入的文献多为小样本的研究，容易出现偏倚。虽然纳入了10篇文献，但因每个结局纳入的研究均不足10个，因此未进行发表偏倚的检验。第三，对于ALT和AST，异质性比较高。因为所纳入研究的患者基本信息不完全相同，基础治疗有所差别，对照类型也不尽一致，所以存在一定的临床异质性。第四，对于评价安全性结局，只纳入RCT研究是不足的，因为RCT有严格的纳排标准、样本量小且随访时间短。文晓玲等[22]进行了多烯磷脂酰胆碱不良反应文献分析，其纳入了94篇文献，结果显示多烯磷脂酰胆碱口服制剂的安全性较好，造成的不良反应较轻微，但注射剂的使用风险需加以关注。因此，未来需要更多的研究来评价多烯磷脂酰胆碱注射液的安全性。
综上所述，基于当前证据，多烯磷脂酰胆碱注射液治疗ALD可以提高有效率，改善肝功能指标（ALT、AST、TBiL、GGT）的水平，未发生严重不良反应。受纳入研究的局限性限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
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