目的  探讨鱼腥草水提取物对内毒素诱导的大鼠葡萄膜炎（EIU）的影响及机制。

方法  将Lewis大鼠随机分为5组：正常对照组、EIU组、EIU+生理盐水组、EIU+鱼腥草提取物组及EIU+地塞米松组。建模24 h后观察各组大鼠眼部炎症、检测房水中的浸润细胞和蛋白质浓度、HE染色观察眼部组织病理学变化。同时，培养大鼠视网膜细胞分成4组：正常对照组、LPS组、LPS+生理盐水组及LPS+鱼腥草组。24 h后，检测4组细胞的存活能力、肿瘤坏因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）以及炎症相关通路的蛋白表达水平。

结果 与EIU组相比，鱼腥草提取物组的临床炎症评分、浸润细胞数、病理分级和蛋白质浓度显著降低（P＜0.05）。与LPS组和LPS+生理盐水相比，LPS+鱼腥草组的大鼠视网膜细胞存活率明显升高，而TNF-α、IL-6 mRNA和蛋白表达水平以及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）、核因子κB（NF-κB）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路相关蛋白表达水平明显降低（P＜0.05）。

结论  鱼腥草水提取物可有效治疗EIU大鼠并缓解LPS-诱导的大鼠视网膜细胞炎症，其机制可能与抑制PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin以及NF- κB/MAPK信号通路相关。

葡萄膜炎指眼睛中间着色部位、具有血管结构的眼球部位的炎症，好发于20~50岁的年龄段人群[1]。虽然葡萄膜炎的病因尚未完全明确，但无论是感染性还是非感染性葡萄膜炎，其病因很大程度上均与病原体的感染和随之引发的炎症有关[2]，即慢性炎症在葡萄膜炎的发生发展过程中发挥着重要作用[3]。因此，最新的治疗理念将抗感染、抗炎作为治疗此类疾病的重点。目前，皮质类固醇是治疗大多数葡萄膜炎的一线疗法，但由于药物本身特征，会引发不良反应，如白内障、青光眼、儿童发育延迟等[4]。因此，寻找和筛选具有更显著抗炎活性的药物，已成为葡萄膜炎新疗法和新药物开发的主要发展方向。鱼腥草（Houttuynia cordata）属于三白草科（Saururaceae），是一种具有重要药用价值的传统草本植物。现代药学研究表明，鱼腥草提取物对多种疾病有效，现已用于癌症、糖尿病、肥胖症、肺纤维化、皮肤病等疾病的治疗中，并取得了较好的临床效果[5-7]。既往研究发现，鱼腥草提取物具有抗炎作用，鱼腥草提取物可降低丙泊酚诱导的神经元细胞中的炎症因子水平，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6和IL-1β[8]；鱼腥草提取物可抑制炎症因子（IL-6、IL-8和TNF-α）水平，通过抗炎作用改善间质性膀胱炎大鼠膀胱损伤和症状[9]；鱼腥草水提取物可通过抑制TNF-α、IL-6、β-己糖苷酶等的释放以抑制免疫球蛋白E介导的炎症反应[10]。由于鱼腥草提取物具有显著的抗炎特性，本研究拟采用鱼腥草水提取物对内毒素-诱导的葡萄膜炎（endotoxin induced uveitis，EIU）大鼠模型进行眼部局部治疗并对水提取物的在体疗效进行评价；同时，在细胞水平上，对鱼腥草水提取物的抗炎作用分子机制进行进一步的深入研究，以期为临床使用鱼腥草水提取物辅助治疗葡萄膜炎，提供细胞水平和动物模型水平的研究数据。

1 材料与方法

1.1 主要仪器

LX-200离心机（海门市其林贝尔仪器制造有限公司）；SCIENTZ-20F/A冷冻干燥机（宁波新芝冻干设备股份有限公司）；SZX16显微外科显微镜（日本Olympus公司）；BB15二氧化碳恒温培养箱（美国赛默飞世尔科技公司）；Multiskan^TM FC酶标仪（美国赛默飞世尔科技公司）；QuantStudio^TM 3实时荧光定量PCR仪（美国赛默飞世尔科技公司）；PowerPac HV电泳仪（美国伯乐生命医学产品有限公司）。

1.2 主要药品与试剂

氯胺酮（批号：20210311）、甲苯噻嗪（批 号：20220405）、盐酸去氧肾上腺素（批号：20220715）、托吡卡胺（批号：20220902）和盐酸羟丁卡因（批号：20210524）均购自山西太原药业；脂多糖（lipopolysaccharide，LPS，美国EMD Chemicals公司，批号：0000434301，纯度≥97%）；地塞米松（批号：WXBF5978V，纯度≥97%）、多聚甲醛（批号：SDBB3881）、台盼蓝溶液（批号：RNBM1133）、磷酸酶抑制剂（批号：0000445805）、蛋白酶抑制剂（批号：0000403468）和PVDF膜（批号：0000354357）均购自美国Sigma-Aldrich公司；生理盐水（批号：ST341，上海碧云天生物技术有限公司）；BCA蛋白质测定试剂盒（批号：0000459021）和ECL发光液系统（批号：0000473548）购自美国Pierce公司；苏木精和伊红染色试剂盒（HE，北京雷根生物技术有限公司，批号：20211214）；CCK-8细胞增殖测定试剂盒（美国Promega公司，批号：BCCL9232）；TRIzol（美国Thermo Fisher公司，批号：10177091）；RNAsimple总RNA提取试剂盒（批号：20230545）、Quant cDNA第一链合成试剂盒（批号：20230308）和FastFire qPCR PreMix（SYBR Green）（批号：20230403）购自天根生化科技（北京）有限公司；TNF-α（批 号：17212）和IL-6 ELISA检测试剂盒（批号：180105）购自上海酶联生物科技有限公司；IPA裂解液（批号：3214589）和BCA测定试剂盒（批号：3214860）购自美国Thermo Fisher公司；一抗：磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K，批号：ab140307）、p-PI3K（批号：ab182651）、蛋白激酶B（AKT，批号：ab8805）、p-AKT（批号：ab38449）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR，批号：ab32028）、p-mTOR（批号：ab109268）、Wnt3a（批号：ab219412）、β-连环蛋白（β-catenin，批号：ab68183）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK，批号：ab170099）、p-MAPK（批号：ab308038）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB，批号：ab207297）、β-肌动蛋白（β-actin，批号：ab8226）以及二抗山羊抗兔IgG H&L（HRP，批号：ab6721）均购自英国Abcam公司；DMEM（Dulbecco's Minimal Essential Medium）培养基（批 号：C0891）、胎牛血清（批号：C0232）和青霉素/链霉素（批号：C0222）均购自上海碧云天生物技术有限公司。

1.3 动物

选取8周龄健康雄性Lewis大鼠[许可证号：SYXK（京）2022-0052，北京维通利华实验动物技术有限公司]，初始体重160~220 g。所有大鼠饲养于SPF级动物实验中心的独立通风鼠笼系统中，每笼3只。温度22~25℃，相对湿度50%~70%。在构建EIU大鼠模型前，所有动物在实验环境中适应性饲养1周。本实验已通过嘉兴市中医院实验动物伦理委员会审查批准（伦理审批号：MDL2022-03-25-02）。

1.4 方法

1.4.1 鱼腥草水提取物制备

鱼腥草购于嘉兴市秀洲区常秀农贸市场。首先将鱼腥草根部干燥粉碎，将5.0 g的鱼腥草根部干粉与50 mL蒸馏水进行混合，室温条件下磁力搅拌48 h；随后，将混合液在室温条件下以2  800×g离心10 min，取上清液经Whatman® 4号定性滤纸（孔径20~25 μm）过滤；滤液经冷冻干燥后，得到鱼腥草水提取物冻干粉末，密封避光保存于-20℃备用。使用前，鱼腥草水提取物冻干粉末用生理盐水溶解。

1.4.2 EIU大鼠模型的构建及分组

将大鼠随机分为5组：正常对照组（Control，常规饲养）、EIU模型组（EIU，仅造模）、EIU模型+生理盐水组（EIU+NS）、EIU模型+鱼腥草水提物组（EIU+HCAE）和EIU模型+地塞米松组（EIU+DEX），每组3只。除Control组外，其余各组均采用LPS诱导EIU模型[11]。造模前，大鼠经腹膜内注射氯胺酮（72 mg/kg）和甲苯噻嗪（4 mg/kg）混合麻醉，眼部预处理包括0.5%盐酸去氧肾上腺素和0.5%托吡卡胺散瞳，以及0.4%盐酸羟丁卡因表面麻醉。造模时，于大鼠右后足垫皮下注射1.0 mg/ kg LPS溶液（用生理盐水溶解），Control组注射等体积生理盐水。造模后，在手术显微镜引导下，使用33号微量注射器分别向EIU+NS、EIU+HCAE和EIU+DEX组大鼠右眼玻璃体内注射20 μL生理盐水、20 μL鱼腥草水提物（10 μg/μL）或10 μL地塞米松（10 μg/μL，用生理盐水溶解）。

1.4.3 眼部炎症的临床评分

造模后24 h进行临床评分。在显微镜下观察大鼠眼前节炎症表现，包括结膜血管扩张、迂曲、充血、结膜水肿、角膜后沉积、前房闪光、纤维渗出、虹膜后粘连、瞳孔膜闭合。根据Behar-Cohen评分标准[12]，由2名经过培训且对实验分组设盲的医师对大鼠进行独立评分。将EIU严重程度分为0~4级：0级：无炎症反应；1级：虹膜和结膜血管离散扩张；2级：虹膜和结膜血管中度扩张，前房中度耀斑；3级：虹膜强烈充血伴前房耀斑；4级：虹膜强烈充血伴前房耀斑，以及瞳孔缩小并在瞳孔区域有纤维蛋白渗出物存在。

1.4.4 房水炎症细胞计数及蛋白浓度检测

在LPS注射24 h后，采用30-G针头进行前房穿刺采集房水样本。将房水与台盼蓝溶液按1  ∶  5比例稀释后，使用血细胞计数器进行炎症细胞计数；同时采用BCA蛋白质测定试剂盒检测房水中的总蛋白质浓度。

1.4.5 HE染色与病理学评估

在LPS注射24 h后对大鼠实施安乐死，迅速摘取眼球并置于4%多聚甲醛中固定24 h。固定后的眼球经石蜡包埋后，从视神经乳头起始连续切片（5 μm厚度）并进行HE染色。在光学显微镜下观察前房炎症细胞浸润情况，并根据改良病理学评分标准评估EIU严重程度：0级：正常组织；1+：虹膜血管扩张伴基质增厚，前房可见少量渗出液及散在炎性细胞；2+：虹膜及睫状体基质中等量炎症细胞浸润；3+：虹膜及睫状体重度炎症细胞浸润；4+：前房大量细胞渗出伴蛋白聚集，角膜内皮细胞沉积。

1.4.6 大鼠视网膜细胞培养及实验分组

采用DMEM培养基培养，培养基中添加10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素双抗，置于37℃、5% CO2的恒温培养箱中培养。将细胞接种于96孔板后，进行24 h血清饥饿处理。实验分为4组：Control组（不做任何处理）、LPS组（加入20  μL LPS，终浓度100 ng/mL）[12-13]、LPS+生理盐水组（LPS+NS，同时加入20 μL LPS和20  μL生理盐水）、LPS+鱼腥草水提物组（LPS+HCAE，同时加入20 μL LPS和20 μL鱼腥草水提物，终浓度0.5 μg/μL）[14]。各组细胞处理24 h后进行后续检测。

1.4.7 CCK-8法检测细胞活力

采用CCK-8细胞增殖检测试剂盒测定细胞活力，具体操作严格参照说明书进行。简要步骤如下：将CCK-8溶液按1 ∶ 10比例加入细胞培养基中，37℃孵育1~4 h后，使用酶标仪在450 nm波长处测定各孔吸光度值，以此反映细胞存活能力。

1.4.8 qPCR检测视网膜细胞TNF-α和IL-6 mRNA表达水平

采用TRIzol法在冰上裂解细胞并提取总RNA，使用RNAsimple总RNA提取试剂盒进行RNA纯化。随后应用Quant cDNA第一链合成试剂盒将1 μg RNA反转录为cDNA。以GAPDH为内参基因，使用FastFire qPCR PreMix（SYBR Green）进行实时荧光定量PCR反应。引物由上海生工生物工程公司合成，引物序列如下：TNF-α正向：5'-AACACACGAGACGCTGAAGT-3'，反向：5'-TCCAGTGAGTTCCGAAAGCC-3'；IL-6正向：5'-AGAGACTTCCAGCCAGTTGC-3'，反向：5'-AGTCTCCTCTCCGGACTTGT-3'；GAPDH正向：ACAACTTTGGTATCGTGGAAGG，反向：GCCATCACGCCACAGTTTC。反应条件：95℃，30 s；95℃，10 s；60℃，10 s。采用2^-ΔΔCt法计算目的基因的相对表达量。

1.4.9 ELISA检测视网膜细胞TNF-α和IL-6蛋白表达水平

收集各组细胞培养上清液，严格按照大鼠TNF-α和IL-6 ELISA检测试剂盒说明书检测对应靶蛋白浓度。

1.4.10 Westen blot检测炎症相关通路蛋白表达

采用含磷酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液裂解细胞，使用BCA法测定蛋白浓度后，取10 μg蛋白样品进行SDS-PAGE电泳分离，并转印至PVDF膜。用5%脱脂牛奶室温封闭2 h后，分别与以下一抗4℃孵育过夜：p-PI3K（稀释比例1  ∶  500）、PI3K（稀释比例1 ∶ 2 000）、p-AKT（稀释比例1 ∶  1 000）、AKT（稀释比例1 ∶  1 000）、p-mTOR（稀释比例1 ∶  1 000）、mTOR（稀释比例1 ∶  1 000）、Wnt3a（稀释比例1 ∶  1 000）、β-catenin（稀释比例1 ∶  1 000）、p-MAPK（稀释比例1 ∶ 1 000）、MAPK（稀释比例1 ∶  1 000）、NF-κB（稀释比例1 ∶  1 000）及β-actin（稀释比例1 ∶  1 000）。次日室温下与HRP标记的山羊抗兔二抗（稀释比例1 ∶  2 000）孵育2 h，ECL显影后采用Image J软件分析条带灰度值，以β-actin为内参计算各蛋白相对表达量。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析（One-way ANOVA），组间两两比较采用LSD检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 大鼠眼球前房部位临床炎症评分、房水中浸润细胞数量和蛋白浓度比较

5组大鼠眼球前房炎症指标比较结果显示：EIU组较Control组临床炎症评分显著升高（P＜0.05），房水中炎症细胞计数及蛋白浓度均明显增加（P＜0.05）；而EIU+HCAE组和EIU+DEX组较EIU组均表现出临床炎症评分显著降低（P＜0.05），房水炎症细胞数及蛋白浓度亦明显减少（P＜0.05）。具体见图1。

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  图1 大鼠眼球前房部位临床炎症评分、房水中浸润细胞数量和蛋白浓度的比较（n=3）

  Figure 1.Comparison of clinical inflammatory scores, the number of infiltrating cells and protein concentration in the anterior chamber of the rat eyeball (n=3)

  注：与Control组比较，aP<0.05；与EIU组比较，bP<0.05。

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2.2 大鼠组织病理学检查结果比较

组织病理学检查结果显示：与Control组相比，EIU组大鼠眼组织病理分级显著升高（P＜0.05）；而EIU+HCAE组和EIU+DEX组的病理分级较EIU模型组明显降低（P＜0.05）。具体见图1。

HE染色结果显示：Control组大鼠眼组织未见明显炎症改变；EIU组大鼠表现为虹膜血管明显迂曲充血扩张、瞳孔缩小、角膜内皮炎症细胞聚集，前房可见纤维蛋白渗出，虹膜睫状体基质中有大量炎性细胞（包括中性粒细胞和单核细胞）浸润；而EIU+HCAE组和EIU+DEX组上述炎症表现均显著减轻，其中EIU+DEX组的改善效果最为明显。具体见图2。

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  图2 大鼠眼组织切片HE染色图

  Figure 2.HE stained section of rat eye tissue

  注：A. ×100；B. ×400。

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2.3 大鼠视网膜细胞存活率及炎症因子表达水平比较

CCK-8检测结果显示，LPS组视网膜细胞存活率较Control组显著降低（P＜0.05），而LPS+HCAE组细胞存活率较LPS组明显提高（P＜0.05）。qPCR和ELISA检测结果表明，与Control组相比，LPS组TNF-α、IL-6的mRNA表达水平和蛋白分泌量均显著升高（P＜0.05）；而LPS+HCAE组较LPS组两种炎症因子的mRNA表达和蛋白分泌水平均明显降低（P＜0.05）。具体见图3。

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  图3 大鼠视网膜细胞存活率及炎症因子表达水平比较结果（n=3）

  Figure 3.Comparison results of rat retinal cell survival rate and expression levels of inflammatory factors (n=3)

  注：与Control组比较，aP<0.05；与LPS组比较，bP<0.05。

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2.4 大鼠视网膜细胞炎症相关通路表达水平

Western blot检测结果显示，4组大鼠视网膜细胞中PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin和NF-κB/MAPK信号通路相关蛋白表达水平存在显著差异（P＜0.05）。具体表现为：与Control组相比，LPS组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR比值及Wnt3a、β-catenin、NF-κB、p-MAPK/MAPK蛋白表达水平均显著升高（P＜0.05）；而LPS+HCAE组较LPS组上述各通路蛋白的磷酸化水平和表达量均明显降低（P＜0.05）。具体见图4~图6。

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  图4 大鼠视网膜细胞PI3K/AKT/mTOR信号通路相关因子表达水平比较（n=3）

  Figure 4.Comparison of expression levels of PI3K/AKT/mTOR signaling pathway-related factors in rat retinal cells (n=3)

  注：与Control组比较，aP<0.05；与LPS组比较，bP<0.05。

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  图5 大鼠视网膜细胞Wnt/β-catenin信号通路相关因子表达水平比较（n=3）

  Figure 5.Comparison of expression levels of Wnt/β-catenin signaling pathway-related factors in rat retinal cells (n=3)

  注：与Control组比较，aP<0.05；与LPS组比较，bP<0.05。

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  图6 大鼠视网膜细胞NF-κB/MAPK信号通路相关因子表达水平比较（n=3）

  Figure 6.Comparison of expression levels of NF-κB/MAPK signaling pathway-related factors in rat retinal cells (n=3)

  注：与Control组比较，aP<0.05；与LPS组比较，bP<0.05。

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3 讨论

在感染性葡萄膜炎的临床治疗中，针对明确病原体的特异性治疗联合全身性皮质类固醇、免疫抑制剂及类固醇植入物等局部治疗仍是主要手段[15-16]。然而，这些传统疗法存在药物靶向性不足、系统不良反应风险高等局限性，促使研究者积极探索更安全高效的治疗策略。国内外多项研究显示：殷学伟等[17]证实龙胆泻肝汤通过调节M1/M2巨噬细胞极化平衡改善自身免疫性葡萄膜炎；周梦贤等[18]发现该方剂还能抑制Notch信号通路活化；袁立飞等[19]则证实清热明目颗粒具有双向调节作用，既能抑制促炎因子分泌又可促进抗炎因子生成；Choi等[20]证实甜菜碱通过抗氧化和抗炎双重机制缓解症状；Park等 [21]揭示血管生成素通过调控NF-κB通路实现促炎/抗炎因子再平衡；Shi等[22]报道KS23肽（一种源自球状脂联素的新肽）对LPS诱导的葡萄膜炎具有显著抗炎效果。这些研究为开发新型葡萄膜炎治疗药物提供了多元化的作用靶点。

鱼腥草作为多年生草本植物，其多种溶剂提取物及活性成分已被证实具有显著抗炎作用[23-24]。现有研究表明：张俊等[24]发现鱼腥草提取物通过抑制Toll样受体-2（Toll-like receptor-2，TLR-2） /髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）/NF-κB信号通路改善支原体肺炎小鼠炎症；王莹巍等[25]证实鱼腥草素钠可减轻哮喘幼鼠肺部炎症，其机制可能与信号传导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）/NF-κB通路抑制有关；张娅琴等[26]报道复方鱼腥草软胶囊能增强头孢硫脒对儿童急性扁桃体炎的疗效；Cen等[27]则揭示鱼腥草多糖通过调节肠道菌群缓解溃疡性结肠炎。本研究基于房水细胞计数（血-房水屏障完整性指标）和临床评分系统[28]，首次证实鱼腥草水提取物在LPS诱导的EIU模型中表现出与地塞米松相当的抗炎效果：治疗组大鼠前房炎症评分显著降低，房水炎症细胞数及蛋白浓度明显减少，HE染色显示虹膜充血、炎细胞浸润等病理改变显著改善，病理分级显著下降。这些发现为鱼腥草在葡萄膜炎治疗中的应用提供了实验依据。

本研究进一步揭示了鱼腥草水提取物的多靶点抗炎机制。既往研究表明，LPS处理可显著增加葡萄膜炎模型虹膜纤毛细胞和视网膜细胞中IL-6、TNF-α等促炎因子的表达[29]。与本研究发现一致，鱼腥草提取物不仅能显著提高视网膜细胞存活率，还可同时降低TNF-α和IL-6 mRNA及蛋白水平的表达。这种双重调控作用可能源于其富含的挥发油、生物碱、有机酸和多糖等活性成分的协同效应，这些成分具有抗氧化、抗炎和免疫调节等多重功效。机制研究方面，Fang等[8]发现鱼腥草通过调节PI3K/Akt和TLR4/NF-κB通路保护神经元；Chen等[30]证实其活性成分可抑制PI3K/AKT/mTOR通路抗肿瘤。本研究Western blot结果显示，鱼腥草水提取物能同时下调PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin和NF-κB/MAPK 3条关键炎症通路中p-PI3K、β-catenin、NF-κB等关键蛋白的表达。这种多通路协同抑制的特点，显著区别于龙胆泻肝汤[17-18]的Notch通路调控或甜菜碱[20]的抗氧化单靶点作用，体现了鱼腥草“多成分-多靶点-多通路”的综合调控优势，为开发新型葡萄膜炎治疗药物提供了更全面的作用靶点网络。

本研究存在以下局限性：首先，实验采用每组3只大鼠的小样本设计，尽管通过标准化饲养条件和盲法评估等措施保证数据可靠性，但样本量不足可能影响统计效力，后续研究将扩大至每组≥6只以提高结论可靠性；其次，缺乏鱼腥草水提取物的浓度梯度实验，既未能建立量效关系确定最佳治疗剂量，也无法评估高剂量潜在毒性，需补充梯度实验完善安全性评价。

综上所述，鱼腥草水提取物对EIU大鼠模型具有显著治疗效果，能有效改善LPS诱导的视网膜细胞炎症反应。其作用机制涉及多重信号通路的协同调控，包括抑制PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin和NF-κB/MAPK等关键炎症通路的活化。这些发现为开发新型葡萄膜炎治疗药物提供了重要的实验依据和理论支持。

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