目的  本研究从美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库筛选缬沙坦与氨氯地平联用在高血压老年患者中的药物不良事件（ADE）信号，为老年人药物安全监测和临床合理用药提供参考。

方法  检索FAERS数据库中2004年第1季度—2025年第1季度60岁以上的高血压老年患者使用缬沙坦、氨氯地平以及两药联合的相关ADE报告，采用报告比值比法、比例报告比值法对缬沙坦与氨氯地平联用及各自单独使用时的潜在ADE信号进行挖掘。利用MedDRA 26.1对信号进行系统—器官分类及首选术语描述，并分析ADE发生时间特征。

结果  共提取40  276例ADE报告，单独使用缬沙坦或氨氯地平的ADE报告34 852例，联合用药5 424例。其中，两者联用ADE报告女性发生率稍高（58.0%），以65~85岁年龄段报告例数最多（3 925例，66.5%），最常见ADE结果为住院。缬沙坦单独使用检测出301种不良信号，氨氯地平单独使用检测出312种不良信号，两药联用时共检测408个不良信号，分布在各类检查、血管与淋巴管类疾病、各类神经系统疾病、心脏器官疾病、代谢及营养类疾病等。

结论  缬沙坦与氨氯地平联用相较于单独使用时，ADE的信号更为显著。因此，在临床应用中建议密切关注联合用药后可能出现的ADE，及时调整两种药物的剂量。

老年高血压患者是当前全球慢性病防治的重点人群之一。随着人口老龄化进程的加快，高血压的患病率随年龄显著上升，老年人群中高血压的发病率可高达60%~80%，其中相当一部分为难治性或复杂性高血压[1]。老年高血压不仅是心血管疾病、脑卒中、慢性肾脏病及死亡率升高的主要危险因素，还常伴随认知功能下降、跌倒风险增加等多重健康不良结局，严重影响老年人的生活质量和生存预期[2]。老年患者由于机体功能衰退、药代动力学改变、多病共存及多药联用等因素，使血压管理更为复杂[3]。随着年龄增长，身体机能及肝肾功能的变化会导致药物代谢和清除率下降，药物半衰期延长，从而增加不良反应风险。因此，针对老年高血压人群，制定个体化、温和且安全的降压策略显得尤为重要。

缬沙坦作为一种血管紧张素II受体阻断剂，可选择性抑制血管紧张素Ⅱ 1型受体亚型，抑制血管紧张素II介导的血管收缩、醛固酮分泌及交感神经活性，达到降压作用，并对心脏和肾脏具有保护效应[4]。其耐受性良好，与安慰剂相比总体不良反应发生率相似，且与血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）相比干咳发生率显著降低，尤其适用于ACEI不耐受患者[5]。在老年患者中，缬沙坦通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度活化，可改善动脉僵硬，延缓靶器官损害进展，且对肾功能影响较小，适合合并慢性肾病者[6]。氨氯地平为第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可抑制血管平滑肌细胞钙离子内流，产生外周血管扩张作用，降低外周阻力及血压[7]。其半衰期长达35~50 h，可实现24 h平稳降压，且血压波动较小，即使漏服1次亦能维持降压效果，适合老年患者长期使用。氨氯地平不良反应主要为剂量相关性外周水肿、心悸、面部潮红，但总体耐受性良好，且不会引起心率减慢或传导阻滞[8]。研究显示，氨氯地平不仅能有效降低血压，还能减少脑卒中和冠心病事件的发生，尤其适用于伴动脉硬化的老年人高血压患者[9]。

近年来，缬沙坦与氨氯地平联合应用在临床上得到广泛推广。二者通过不同作用机制协同降压，能显著改善血压控制率。固定剂量复方制剂简化了用药方案，提高患者依从性，成为控制中重度高血压及单药治疗无效患者的优选方案[10]。临床试验证实，缬沙坦可降低氨氯地平诱导的水肿发生率，增强老年患者耐受性。对于老年人群而言，联用不仅能增强降压疗效，降低心脑血管风险，还能减少单药剂量相关不良反应，具有良好的应用前景。然而，老年患者因存在药代动力学改变、肝肾功能减退及多病共存，使用此类联用方案时仍需关注潜在不良反应，确保安全有效的血压管理[11]。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库为上市后药物安全性监测提供了重要的数据来源，有助于在特定人群中发现潜在药物安全性信号[12]。因此，本研究基于FAERS数据库，分析缬沙坦与氨氯地平联用在老年患者中的药物不良事件（adverse drug event，ADE）特征，为临床合理用药及安全管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源和筛选

提取FAERS数据库中以缬沙坦、氨氯地平为首要怀疑（primary suspect，PS）药物的ADE报告。检索词为“valsartan”“amlodipine”“Diovan”

 “Norvasc”。使用国际医学用语词典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）中的首选术语（preferred term，PT）和系统-器官分类（system organ class，SOC）进行标准化编码。按照FDA推荐的重复报告处理标准，根据人口统计学（demographic，DEMO）表的病例标识符（case identifier，CASEID）、FDA相关日期（FDA date，FDA_DT） 以及主要标识符（primary identifier，PRIMARYID）排序，对具有相同CASEID的报告，保留FDA_DT值最大的，对于CASEID和FDA_DT均相同的保留PRIMARYID值最大的[13-14]。纳入标准：年龄60岁以上的患者。排除标准：年龄或性别缺失、ADE描述不完整的报告。

1.2 信号挖掘方法

基于药物相互作用比值失衡四联表（表1），采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法分别评估老年人单独使用缬沙坦、氨氯地平和联用两药与ADE之间的潜在关联[15]。只有同时满足上述两种检测方法的标准（表2），才算作1个缬沙坦与氨氯地平相关的潜在ADE信号。ROR值越高，表明目标药物与 ADE之间的关联越强。ADE发生的事件日期与缬沙坦、氨氯地平首次使用日期之间的时间间隔为不良反应的诱发时间。

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  表格1 比例失衡四联表

  Table 1.Contents of fourfold table of disproportionality

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  表格2 计算公式及阈值

  Table 2.Calculation formulas and thresholds

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2 结果

2.1 一般情况

2004年第1季度至2025年第1季度以缬沙坦、氨氯地平为PS的ADE报告40 276例，其中单独使用缬沙坦、氨氯地平的ADE报告有34 852例，联合用药有5 424例。表3为缬沙坦与氨氯地平联合用药的ADE报告的基本信息。大多数报告来自女性（3 144例）；患者年龄多集中于65~85岁（66.5%）；体重在50~100 kg的报告1 513例；结局以导致住院的患者2 031例（28.8%）和其他3 528例（50.0%）为主，其中导致死亡的有824例（11.7%）；上报国家日本696例（12.8％）最多。剔除不准确、缺失、重复或未知发生时间的报告后，对获得的2 399例报告进行ADE发生时间分析，总体中位数为104 d，ADE发生时间分布情况见图1。31.2%的病例发生ADE时间为0~30 d（749例），另有31.1%的病例发生ADE时间为用药1年后（746例）。

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  表格3 缬沙坦与氨氯地平联合用药ADE报告基本信息

  Table 3.Basic information of adverse event reports for Valsartan and Amlodipine combination therapy

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  图1 ADE发生时间分布情况

  Figure 1.Temporal distribution of ADE occurrence

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2.2 缬沙坦联用与缬沙坦单独使用不良反应信号对比

缬沙坦联用氨氯地平与缬沙坦单独使用共有301种ADE信号，选择频数排名前30位的ADE见表4。

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  表格4 缬沙坦联用与缬沙坦单独使用ADE报告频数前30的信号

  Table 4.Top 30 adverse event signals: valsartan plus amlodipine vs. Valsartan

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2.3 缬沙坦联用与氨氯地平单独使用不良反应信号对比

缬沙坦联用氨氯地平与氨氯地平单独使用共有312 种ADE信号，选择频数排名前30位的ADE见表5。

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  表格5 缬沙坦联用与氨氯地平单独使用ADE报告频数前30的信号

  Table 5.Top 30 ADE signals frequencies of valsartan combined with amlodipine and amlodipine monotherapy

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2.4 不良反应信号累及系统器官

缬沙坦联用氨氯地平共 408种ADE信号，按照频次排列出前30种，具体见表6。将其与在MedDRA中的系统器官分类进行对应，共映射到25个SOC系统中，按总报告频数依次进行排列，前5位累及的SOC分别为各类检查、血管与淋巴管类疾病、各类神经系统疾病、心脏器官疾病、代谢及营养类疾病，具体见表7。

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  表格6 缬沙坦联用氨氯地平ADE报告频数前30的信号

  Table 6.Top 30 signals in ADE reports for valsartan combined with amlodipine

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  表格7 缬沙坦与氨氯地平联用ADE信号累及系统器官

  Table 7.SOC affected by ADE of valsartan in combination with amlodipine

  注：SOC分布中含6个以上的ADE信号仅列出频次≥20例者。

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3 讨论

本研究通过ADE信号挖掘发现，两药联用相较于单药治疗呈现出更为复杂的安全性特征。从时间分布特征来看，缬沙坦、氨氯地平单独用药与联合用药的ADE诱发时间均成双峰分布，即0~30 d内与用药1年后均有三分之一的报告案例出现ADE。这一发现与既往关于降压药物ADE发生时间的研究结果相吻合。用药初期的ADE可能与药物的急性药理作用相关，包括血管扩张导致的血压波动、电解质紊乱等即时效应[16]。其次，长期用药后出现的ADE则可能涉及药物代谢产物的累积效应、靶器官的慢性适应性改变等机制[17]。这可能与老年人特有的药代动力学特点有关。一方面，老年人肝肾功能减退导致药物清除率下降，使得长期用药后更易出现药物蓄积；另一方面，老年患者多病共存的特点使得其对各器官系统的药物敏感性增加，既容易出现初始用药不耐受，又可能在长期暴露后表现出迟发性毒性[18-19]。

在心血管系统方面，两药联用呈现出显著的血压双向调节现象，具体表现为：血压升高与血压降低并存。这种双向调节作用可能是由于两药分别通过不同机制影响血管张力所致。缬沙坦通过阻断血管紧张Ⅱ 1型受体减少血管收缩，而氨氯地平则通过抑制钙通道直接扩张血管，两者的协同作用可能导致血压调控系统失衡[20]。特别值得关注的是，联用方案与多项严重心血管ADE呈现强相关性，包括慢性心力衰竭和静脉曲张。这些信号在单药治疗组均未达到显著性水平，提示其特异性存在于联合用药情境。结合ADE的诱发时间，多集中在用药后3~6个月，符合药物蓄积效应的时程特征。在神经系统方面，联用组显示出独特的神经认知功能障碍信号，包括阿尔茨海默型痴呆。这些信号强度显著高于单药治疗组，其潜在机制可能涉及了两药协同增加血脑屏障通透性；长期血压过度降低导致脑灌注不足和药物代谢产物在中枢神经系统的累积毒性 [21]。代谢系统方面，联用组表现出更显著的糖代谢紊乱风险，包括新发糖尿病和血葡萄糖升高。可能存在急性胰岛素抵抗和慢性β细胞功能损伤双重机制。在肾脏安全性方面，联用组特有的肾动脉狭窄信号尤为突出。病理生理学分析表明，这可能是由于两药协同作用导致肾小球入球小动脉过度扩张，继发性肾素-血管紧张素系统激活和血管重构代偿性改变[22]。研究还发现，联用组的药物管理相关ADE显著增多，包括产品使用技术性错误和伴随疾病恶化，这些信号突出反映了老年患者联合用药管理的复杂性，提示临床需要建立更完善的用药指导与监测体系。

本研究结果对不同人群的临床实践具有差异化启示。已有研究表明，中西方人群在药物代谢酶（如细胞色素P450亚型）、受体敏感性以及常见合并用药模式方面存在差异，这可能影响药物暴露水平与不良反应谱。因此，在中国老年高血压人群中，还需结合共病负担与多重用药情况进行综合考量。进一步研究应在本土人群中验证，以增强对临床实践的指导价值。同时，FAERS 属于自发报告数据库，可能存在报告偏倚、漏报及重复报告[23]。以及ROR方法仅能提示药物与不良反应的统计学关联，不能确证因果关系 [24]。老年患者多药联用情况普遍，不能完全排除其他药物对ADE的干扰，可能对结果的准确性产生影响。未来仍需通过设计良好的前瞻性研究进一步验证这些发现。

基于上述研究结果，建议临床医师在联合使用缬沙坦与氨氯地平时应特别注意：一是不仅需要关注降压药物治疗初期的急性不良反应，更应重视长期用药后的迟发性毒性监测，105 d的中位发生时间提示在用药3个月左右是一个关键监测节点，可能需要加强这个时期的随访观察；二是对老年患者进行定期认知功能评估；三是密切监测血糖、肾功能等指标；四是对于出现严重ADE的患者应及时调整用药方案。这些措施将有助于提高两药联用的安全性，为临床合理用药提供参考。

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